青霉素扩环半合成头孢菌素研究进展4.docVIP

青霉素扩环半合成头孢菌素研究进展 摘 要: 以青霉素为原料经过化学方法扩环半合成头孢菌素中间体包括7–ADCA 、GCLE( GCLH) 、3–羟基头孢烯、3–环外亚甲基头孢烷酸和丙二烯羧酸酯类氮杂环丁酮. 在此基础上综述了各中间体合成相关头孢菌素品种, 以及由青霉素扩环制备头霉素和1–氧头孢菌素的研究进展. 同时, 针对目前该领域的发展状况提出了适合国情的由青霉素半合成头孢菌素一些思路和建议. 关键词: 青霉素G; 头孢菌素; 半合成; 扩环 引 言 自1929 年, Fleming 偶然发现青霉素以来, 科学家们为了克服青霉素抗菌谱较窄、易引起过敏性休克和性质不稳定等缺点, 在继续对青霉素进行研究的同时不断努力寻找更好的抗生素. 1945 年, Brotzn在对意大利的Sardinia 近海污水进行药物研究时发现了一种对革兰氏阳性细菌( ) 和革兰氏阴性细菌() 有强抑制的头孢菌素( Cephalosporin) . 头孢菌素的发现和使用对人类抗感染治疗具有重要意义. 但尽管人们经过大量的努力, 头孢菌素仍然难以达到青霉素的发酵水平, 且面临头孢菌素发酵产物混合物分离和纯化难度大等诸多问题. 1963 年, Morin 等首先将青霉素G 或青霉素V 氧化, 扩环为3－去乙酰氧基头孢菌素, 再以五氧化二磷去侧链, 转化为7－氨基脱乙酰氧基头孢烷酸( 7－ADCA) , 从而证明由青霉素母核扩环制备头孢母核的可行性, 此方法为廉价的青霉素转化为较高附加值的头孢菌素提供了可能. 从此, 半合成头孢菌素产量以及品种不断增加, 目前已发展到第四代头孢菌素共计50 余种,其品种数量居各类抗生素首位 . 1 头孢菌素主要合成方法 1. 1 头孢菌素的全合成 1966 年, Woodward 首次在实验室全合成了头孢菌素C 和先锋霉素I 号， 而目前能用全合成方法工业化生产的仅限于1－碳头孢菌素( 1－carbacephalos－porin) 类的氯碳头孢菌素等少数几个品种,但因其产量较低而不适合于大规模生产. 1. 2 头孢菌素半合成 1. 2. 1 以7－ACA 为母核半合成头孢菌素. 7－ACA 主要是由头孢菌素C( CPC) 经化学法或酶法裂解得到, 可对其进行相关结构改造制备各类头孢菌素. 同时, 由于其市场价格相对便宜等原因,7－ACA 仍然是半合成头孢菌素的主要中间体. 1. 2. 2 青霉素扩环半合成头孢菌素. 20 世纪70 年代, 随着内酰胺抗生素作用机理和构效关系研究的显著进步, 研究人员开始探索内酰胺母核修饰的可能性, 并开始研究利用经济的青霉素G 为原料经扩环制备而得头孢菌素中间体, 如, 7－ADCA、GCLE( GCLH) 、3－羟基头孢烯、3－环外亚甲基头孢烷酸和丙二烯羧酸酯类氮杂环丁酮等,并以此来半合成头孢菌素类、1－氧头孢菌素类和头霉素类等新型抗生素. 2 青霉素扩环制备C3－位功能化头孢菌素中间体合成及应用 在对头孢菌素半合成过程中除了C7－位的修饰以外, C3－位取代基改变及功能化将影响药物动力学性质、药物溶解性和生物活性等, 因此对C3－位改造成为头孢菌素半合成的重要途径. 2. 1 7－ADCA 的合成及应用 目前, 采用青霉素工业盐扩环转化成7－苯乙酰胺基去乙酰氧基头孢烷酸( 7－ADCA) 的工艺已经很成熟, 大部分的医药企业都采用此路线合成7－ADCA, 该合成的关键点是酶法裂解侧链. 通过7－ADCA 可以合成当前全球半合成抗生素销售前列的头孢氨( cefalexin) 、头孢拉定( cefradine) 、头孢羟氨苄( cefadroxil) 等产品( 见图1) . 图1 以7－ADCA 为原料半合成的主要品种 2. 2 GCLE 和GCLH 的合成及应用 7－苯乙酰胺－3－氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯( p－methoxybenzyl－7－Phenyl－acetamido－3－chloromethyl－3－cephem－4－carboxylate, GCLE) 和7－苯乙酰胺－3－氯甲基头孢烷烯酸二苯甲酯( diphenylmethyl－7－phenylacetami－do－3－chloromethyl－3－cephem－4－carboxylate, GCLH) , 是从青霉素通过化学转化合成3′–取代的头孢菌素类抗生素的关键中间体 , 其合成路线如图2 所示. 图2 GCLE、GCLH 的合成路线 由于GCLE 和GCLH 分子中C3－位氯甲基的高活性为合成C3－位含有不同基团取代的头孢菌素类抗生素提供了简捷高效的合成方法. 根据药物设计基本原理, GCLE(GCLH) 可合成得到: ① C3－位含双键的头孢菌素类抗生素, 如头孢克肟( cefixime