肺部给药系统传递偏头痛治疗药物的的分析研究.pdfVIP

UnionMedical PeMng College ChineseAcademy口，MedicalSciences 摘要 摘要 偏头痛是影响约6％男性和18％女性的常见疾病，药物治疗是这类患者所 最常采用的应对方案，而偏头痛患者在选择各类药物治疗时，能否迅速缓解疼痛 是他们考虑的一个最主要因素之一。为此，药物研究者采用了多种方法改善季Ⅱ药 物起效速度相关的药代动力学参数，从而快速缓解疼痛症状，其中所采用的药剂 学方法包括采用皮下和鼻腔给药途径，缩短比口服制剂缓解头疼所需要的起效时 间。本论文的研究目的是以利扎曲普坦为模型药物研究肺部吸入制剂能否显著改 善和起效速度相关的药代动力学参数，从而成为另一种可达成快速治疗偏头疼的 给药方式。 为此，在本论文研究中，首先建立并确认了利扎曲普坦血浆样品和脑组织样 品的处理和HPLC分析方法，结果表明该方法具有稳定的回收率、很好的特异性、 准确性和可重复性。在此基础上，论文比较研究了利扎曲普坦经静脉、皮下、鼻 腔、口服和肺部(气管滴注)给药后在血浆和脑组织中的药代动力学特征，结果 表明肺部给药无论是血浆还是脑组织中均可产生和起效速度相关的最佳药代动 力学参数，包括最短的达峰时间和最大生物利用度。为将药物传递到肺部，本论 文研究了利用喷雾干燥制各可在氢氟烷(HFA)抛射剂自分散的褶皱状微粒的方 法，这些微粒具有类单分散特性，体积粒径分布中值约3微米。此外，本论文对 这些制备的利扎曲普坦微粒进行了体外释放速度、粘膜清除、以及在HFA气雾 剂中的可吸入性评价。结果表明含PVA80和HA辅料的褶皱状微粒，可以起到 延缓粘膜清除速度，延长驻留时间，稍微延缓药物释放速度，并提高微粒在抛射 剂中的分散性和分散稳定性，以及由此制备气雾剂中药物微粒的可吸入。最后， 本论文还对制备的微粒进行了大鼠肺部吸收的药代动力学研究，结果表明按 UnionMedical Peking College ChineseAcademy口，MedicalSciences Wanger-Nelson公式计算体内吸收速度具有和体外释放速度的线性相关性，并同 样具有和起效速度相关的较短的达峰时间(小于2分钟)和较大生物利用度(90 ％)等药代动力学参数。因此，本论文认为肺部吸入制剂具有传递偏头疼药物达 到快速缓解偏头疼症状的潜力，可作为一个具有应用潜力的新型偏头疼药物给药 方法。 关键词：利扎曲普坦，定量气雾剂，药代动力学，喷雾干燥，释放速度，粘膜清 除，可吸入性，体内外相关性。 Abstract attackaffects femaleand in 18％of 6％ofmale Migraine approximately population theworld．Mostof with takemedicinefortreatmentand patientsmigraine genera玎v as considerthe onsetofactiona various toreducethe top strategies rapid priority．Of time forthereliefof ofnoveldelivery required symptoms,developmentdrug systems suchas via nasaltractandsubcutaneoushas leadto de