HIV-1逆转录酶、SARS主蛋白酶及多酸抑制剂相互作用的分子动力学模拟.pdfVIP

摘 要 获得性人类免疫缺陷综合症mDs(AcquiredimmuIlodeficiencysyndrome)，即众所周 知的艾滋病，是危害人类健康和生命最严重的疾病之一。人类免疫缺陷病毒HⅣ-1(The H啪aIl vims1)是艾滋病的病原体。寻找有效的抗艾滋病药物， lmmunodeficiencytype 一直是备受关注的课题。耐药性问题是目前抗HⅣ药物研究所面临的最严峻挑战，对于 常用的抗艾滋病药物，病毒粒子均表现出与日俱增的抗药性，耐药性毒株不断出现。 具有全新作用机理药物的开发和寻找，成为解决病毒抗药性问题的重要策略之一。 酸化合物的抗病毒活性引起极大关注。多酸化合物被证明具有疗效确切，极少抗药性， 毒副作用小等优点。大量研究指出，多酸化合物具有很高的生物活性，如高选择性的抑 制酶功能，体内和体外的抗肿瘤活性，抗病毒活性和抗转录酶活性(如用于抗HIV感 染)等。更为引人注目的是多酸能够与酶及蛋白质分子表面发生相互作用和结合，这对 于抗病毒药物设计具有特别重要的意义和启示。与经常产生耐药性的传统抗HIv．1Rt 的药物相比，多酸类药物具有较为广阔的应用前景。因此从其药物作用性质，抑制机理 等角度，进行更加系统深入的研究，具有十分重大的意义和潜在的应用价值。由于相关 晶体结构数据有限，多酸化合物的抗病毒作用靶标尚待确定，作用机理尚不清楚。这无 疑将严重影响和限制多酸药物在抗病毒领域的应用与发展。本论文采用理论计算化学方 冠状病毒主蛋白酶的相互作用，探讨多酸抑制剂与病毒功能酶分子的相互作用机理，为 研究多酸化合物这类极具潜力的抗病毒药物提供理论参考和支持信息。 本论文的主要研究内容如下： 1_HIV一1 Rt逆转录酶是抗Hlv药物设计的关键靶标之一。采用理论计算化学分子动力学 模拟方法，在分子水平上研究POMs／HIv一1Rt酶与抑制剂相互作用位点，作用方式。分 析结果表明，多酸抑制剂与逆转录酶相互作用位点，是位于逆转录酶二聚体的DNA— binding 抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂活性位点。相互作用的关键残基主要为p66亚基中 成一个静电势明显为正性的结合腔，其空间几何形状和静电势分布状况均恰好与多酸抑 制剂本身的形状和静电性质互补。多酸化台物与逆转录酶分子相互作用形成稳定复合 物，能量组成中静电相互作用是主要因素。 体酶分子，与多酸抑制剂进行分子动力学模拟和分子对接研究。研究配体一受体相互作 用中的关键残基。讨论配体一受体相互作用对SARs病毒主蛋白酶催化活性位点的影 响，在此基础上探讨多酸对于sARS病毒可能的抑制作用机理。分析结果表明，多酸化 合物容易与3cl蛋白酶受体产生相互作用。相互作用的关键残基是包含活性位点催化残 基在内的多个氨基酸残基的组合。相互作用能分析表明，多酸分子与蛋白质分子形成的 稳定复合物中，静电相互作用能能是维系复合物体系稳定的关键因素。在对五个复合物 体系比较结果中，钛桥氧参与形成氢键以及氢键较多的体系更加稳定。 3．模拟结果显示，两种酶分子中均有较多数目氨基酸残基能够与多酸抑制剂相互作用， 这种作用可能与常规的酶与配体之间的作用不同，即多酸化合物与生物酶分子的作用可 能不仅仅是多酸与酶分子中少数几个氨基酸残疾之间的弱相互作用，多酸的带有强烈负 电性的氧原子与受体中静电势互补的活性残基间形成的氢键，以及二者之间的静电相互 作用，应是影响相互作用的关键因素。这也提示我们应该更多地参考多酸的静电势分布 情况，来研究多酸化合物与酶分子的相互作用关系。 Main 关键词：HIV_1Rt；SARsPmtaese；多酸：分子力学；分子动力学；分子对接 II Abstract a theHlVvinlsthathas an、ectedme a AIDSis diseasecaused world，thus by greatly great