妊娠期高血压疾病肾素-血管紧张素系统相关基因探究进展.doc

妊娠期高血压疾病肾素-血管紧张素系统相关基因探究进展【关键词】肾素基因血管紧张素原基因血管紧张素转换酶基因血管紧张素Ⅱ受体基因妊娠期高血压疾病（Hypertensive Disorder Complicating Pregnancy，HDCP）是妊娠期特有的疾病，我国发病率为9?4%，国外报道7%~12%。该病严重影响母婴健康，是孕产妇和围生儿发病及死亡的主要原因之一。但其发病机制至今尚未完全阐明，国内外研究表明HDCP是一种多基因疾病，本文主要对循环系统中的肾素-血管紧张素系统(RAS)基因研究进展做一综述。 1肾素-血管紧张素系统（renin- angiotension system，RAS）肾素（renin）是肾小球入球小动脉壁的近球细胞合成和分泌的一种蛋白酶。肾素可使血浆中的血管紧张素原（angiotensinogen，AGT）水解而生成一个十肽，称为血管紧张素I（angiotension I）。血管紧张素I经过肺循环时，可在血管紧张素转换酶（angiotension converting enzyme，ACE）的作用下转变成一种八肽，即血管紧张素Ⅱ（angiotension Ⅱ，ANG Ⅱ）。血管紧张素Ⅱ在氨基肽酶的作用下再脱去一个氨基酸残基，成为一种七肽，即血管紧张素III（angiotension III,ANG III）。这一整个系统称为肾素-血管紧张素系统（renin- angiotension system，RAS），在心血管活动中占有重要地位。2肾素-血管紧张素系统基因 2?1肾素（Renin，REN）基因人类肾素基因位于1q 21?3～32?3，全长约12?5 kb，有10个外显子和9个内含子。Falcao S等［1］发现：过度表达人类AGT基因和人类REN基因的小鼠，妊娠后在慢性高血压疾病的基础上可逐渐发展成为子痫前期，他们通过实验证实了这个模型的可行性。因而可以推测肾素基因可能是HDCP的一个易感基因。但是Maruyama A等［2］通过病例对照研究发现：人类肾素基因G1051A型与子痫前期不相关。Vefring HK等［3］对99个子痫前期的三口之家进行了基因间的相互作用研究，即母体AGT基因及胎儿REN基因与子痫前期的发病风险。发现子痫前期的发病风险是与母体AGT单体型相关的，但却与胎儿REN单体型无关。可见肾素基因在升高血压方面有一定的作用，但目前还未发现肾素基因与HDCP的明确关系，可能是HDCP与高血压疾病的发病机制不尽相同，肾素基因在HDCP中的作用地位仍需进一步考证。 2?2血管紧张素原（angiotensinogen，AGT）基因AGT基因是由452个氨基酸构成的球状糖蛋白，全长13kb，位于染色体1942～43区，序列全长1030 bp,单拷贝基因。AGT基因第2外显子存在的基因突变位点，可分别导致编码产物第235位氨基酸由蛋氨酸突变为苏氨酸(M235T)和第174位氨基酸由苏氨酸突变为蛋氨酸(T174M)。Jenkins LD等［4］研究表明：不同的种族，AGT M235T及AGT-217基因多态性分布频率是不同的。但这些基因多态性并不增加子痫前期的发病风险。Knyrim E［5］对德国67例子痫前期者及100例无并发症的正常妊娠者进行AGT基因分析，结果发现：AGT M235T基因多态性与子痫前期并无明显相关。国内江美琼等［6］发现：胎儿AGT基因T174M 多态性可能与HDCP的发生无关联而胎儿血管紧张素Ⅱ受体1型（AT1R）基因A1166C和ACE I／D多态性可能均与HDCP的发生有关，并且对HDCP的发生发展可能起共同作用。但也有学者持不同的态度，Bouba I等［7］发现：子痫前期者AGT M235T中的TT型频率显著高于正常妊娠者，另外，这些含TT型的子痫前期者的ACE DD型及AT1R 1166C型频率明显高于对照组，显示出基因间的相互作用是很明显的。同时Zafarmand MH等［8］荟萃分析发现：AGT M235基因多态性中T等位基因的出现增加了子痫前期或子痫的发病风险。Aggarwal PK等［9］对北印度HDCP的孕妇（120例子痫前期组、104例妊娠期高血压组）和118例正常孕妇组也有关于AGT基因的多态性分析。发现AGT 704C基因能够降低子痫前期的发病风险。虽然不同的学者对于AGT基因多态性在HDCP中的作用持有不同的态度，但是越来越多的学者在肯定它的作用地位。 2?3血管紧张素转换酶（angiotension converting enzyme，ACE）基因人类ACE基因位于染色体17q21上,其长度为21kb,包含26个外显子与25个内含子,目前与原发性高血压的相关研究主要集中在U等位基因，T等位基因和第16内含子的一段