5_4_氯苯基_甲基_2_2_二甲基环戊酮的合成.docx

5-［(4-氯苯基)甲基］-2，2-二甲基环戊酮的合成林富荣*，田胜，吴玉成(常州大学江苏精细石油化工重点实验室，江苏常州213164)摘要:实验以己二酸二甲酯为起始原料，经迪克曼缩合、羟醛缩合、甲基化、脱羧、再甲基化、加氢还原得到标题化合物，产物总收率达50.3%。中间体及目标产物结构经1HNMＲ表征。该工艺路线避免了副反应的发生，适合工业化生产。关键词:叶菌唑;5-［(4-氯苯基)甲基］-2，2-二甲基环戊酮;己二酸二甲酯;一锅法中图分类号:O626文献标识码:A文章编号:0258-3283(2013)11-1039-03叶菌唑是由日本吴羽化学品工业公司在1986年研制成功，并与美国氰胺公司共同开发的一种新颖、广谱内吸性三唑类杀菌剂。其杀真菌谱广泛，对非靶标生物低毒，用量低且杀菌活性高，应用前景佳［1，2］。文献报道关于它的合成方法可以归纳为两种，一种是以5-［(4-氯苯基)甲基］-2，2-二甲基环戊酮经环氧化，再与1，2，4-三唑反应制得叶菌唑［3-8］;另一种是5-［(4-氯苯基)甲基］-2，2-二甲基环戊酮的酮基，首先经Witting反应生成亚甲基，亚甲基经环氧化再与1，2，4-三唑反应制得叶菌唑［9］。所以5-［(4-氯苯基)甲基］-2，2-二甲基环戊酮是合成叶菌唑的重要中间体。文献报道的关于5-［(4-氯苯基)甲基］-2，2-二甲基环戊酮的合成路线主要有以下几种。路线一:Aislabie等［10］以1-溴-3-氯丙烷和异丁腈为原料，经缩合、氰基化、成环转位为胺，胺在低温下与亚硝酸反应生成重氮化合物，重氮化合物水解生成仲醇，仲醇转位为酮，再对氯苄基化、水解脱羧得目标产物。件羰基的两个α位都会生成碳负子，进一步氯苄基化时有副反应，在甲基化时，氯苄基会发生转位，也会导致副产物产生，而且副产物和产物结构类似，难于分离，实现工业化困难。为了克服烷基化这步转位引入副产物的弊［8］［12］端。张一宾、张曙光等将原料2-氧代环戊烷羧酸乙酯首先进行甲基化反应，甲基优先接到1，3-二羰基化合物的α位。生成的中间体进一步反应，使甲基转位到β位碳上。然后，再进行苄基化，甲基化、脱羧反应得到目标产物。该法转位这步反应产物产率为85%，且未转位的中间体在氯苄基化这步也会发生反应，副产物和产物结构类似，引入难以分离的杂质。路线三:曾明华等［13］以2，2-二甲基环戊酮为原料与碳酸二甲酯反应，再经苄基化、水解脱羧得目标产物。此路线步骤长，且多步的产物需精馏分离，要求较高。原料氰化钠为剧毒试剂，对环境有严重污染，且不易保存。这些都是其工业化的瓶颈。路线二:Kumazawa等［5，8，11］以2-氧代环戊烷羧酸乙酯为原料，经对氯苄基化、甲基化、水解脱羧得目标产物。该路线原料2-氧代环戊烷羧酸乙酯可由己二酸二乙酯制得。此合成路线较短，但在碱性条此合成路线解决了苄基化产物不纯的问题，收稿日期:2013-03-29基金项目:江苏省优势学科资助。作者简介:林富荣(1971-)，男，山西朔州人，博士，副教授，主要从事化学工程与精细化学品合成的研究，E-mail:lfrlsf@cczu．edu．cn。1040化学试剂2013年11月但其原料2，2-二甲基环戊酮是由己二酸酯化合物经迪克曼缩合、甲基化、脱羧等反应制得，制备过程中副反应多，不宜工业化生产。本实验选择路线以己二酸二甲酯经迪克曼缩合、羟醛缩合、甲基化、水解脱羧、再甲基化、加氢还原得目标产物，为新的合成路线。该法副反应少，避免了以往合成中杂质多、不易分离等问题。路线如下图所示，其中3-(4-氯亚苄基)-2-氧代环戊烷羧酸甲酯(2)和2-(4-氯亚苄基)-5-甲基环戊酮(3)均采用一锅法合成。97.5%，收率73.5%。m.p.129.9～130.3℃。1HNMＲ(300MHz，CDCl)，δ:10.16(s，1H);37.41～7.32(m，4H);6.86(t，1H，J=2.64Hz);3.82(s，3H);2.88～2.83(m，2H);2.68～2.64(m，2H)。一锅法合成2-(4-氯亚苄基)-5-甲基环戊1.2.2酮(3)氮气保护下，在250mL反应瓶内，加入70mL甲苯，26.5g(0.1mol)中间体2，含6.5g(0.12mol)甲醇钠的甲醇溶液，温度稳定在60℃，反应1h左右。降温至30℃，加入含11.4g(0.12mol)溴甲烷的溴甲烷甲苯溶液，回流冷凝管用低温恒温槽冷却，回流反应约4h结束。升温至50℃，加入65.3g30%稀H2SO4，约反应8h结束。TLC跟踪反应。静置后反应液有机层呈黄色，水层为乳浊色，分出水层，有机层水洗2～3次，用无水硫酸钠干燥，旋出甲苯，得21.3g黄色固体粗产品，用30mL甲醇重结晶后，析出18.3g淡黄色固体产品，含量95.6%，收率82.1%。m.