神经系统变性疾病(ppt).ppt

* （2）可能的AD痴呆：有以下任一情况时，即可诊断。 1）非典型过程：符合很可能的AD痴呆诊断标准中的第1和4条，但认知障碍突然发生，或病史不详，或认知进行性下降的客观证据不足。 2）满足AD痴呆的所有核心临床标准，但具有以下证据：①伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变；②有路易体痴呆特征；③有引起进行性记忆和认知功能损害的其他神经系统疾病，或非神经系统疾病，或用药证据。 * 2. AD源性MCI的临床诊断标准 （1）符合MCI的临床表现：①由患者主诉，或者知情者、医生发现的认知功能改变；②一个或多个认知领域受损的客观证据，尤其是记忆受损；③日常生活力保持独立性；④未达痴呆标准。 * 2. AD源性MCI的临床诊断标准 （2）发病机制符合的AD病理生理过程：①排除血管性、创伤性、医源性引起的认知功能障碍；②有纵向随访发现认知功能持续下降的证据；③有与AD遗传因素相关的病史。 在临床研究中，MCI和Pre-MCI期的诊断标准还采纳了两大类AD的生物标志物。一类反映Aβ沉积，包括脑脊液Aβ42水平和涉及PET淀粉样成像；另一类反映神经元损伤，包括脑脊液总tau蛋白和磷酸化tau蛋白水平、结构MR显示海马体积缩小或内侧颞叶萎缩、氟脱氧葡萄糖PET成像、SPECT灌注成像等。目前对这些生物标志物的理解还有限，其临床应用还有待进一步改进和完善。 * 【治疗】 由于AD患者认知功能衰退不可逆，因而其治疗仍旧是未能解决的问题。总的原则是： 1. 生活护理 包括使用某些特定的器械等。有效的护理能延长患者的生命及改善患者的生活质量，并能防止摔伤、外出不归等意外的发生。 2. 非药物治疗 包括职业训练、音乐治疗和群体治疗等。 3. 药物治疗 (1) 改善认知功能： ①胆碱能制剂：目前用于改善认知功能的药物主要是胆碱能制剂，包括乙酰胆碱前体、乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）和选择性胆碱能受体激动剂。AChEI因疗效肯定而被广泛应用，比较有代表性的药物有多奈哌齐、利斯的明、石杉碱甲等。②NMDA受体拮抗剂：美金刚能够拮抗N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体，具有调节谷氨酸活性的作用，现已用于中晚期AD患者的治疗。③临床上有时还使用脑代谢赋活剂如吡拉西坦、茴拉西坦和奥拉西坦；微循环改善药物如麦角生物碱类制剂；钙离子拮抗剂如尼莫地平等。 (2)控制精神症状：很多患者在疾病的某一阶段出现精神症状，如幻觉、妄想、抑郁、焦虑、激越、睡眠紊乱等，可给予抗抑郁药物和抗精神病药物，前者常用选择性5-HT再摄取抑制剂，如氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林等，后者常用不典型抗精神病药，如利培酮、奥氮平、思瑞康等。这些药物的使用原则是：①低剂量起始；②缓慢增量；③增量间隔时间稍长；④尽量使用最小有效剂量；⑤治疗个体化；⑥注意药物间的相互作用。 4. 支持治疗 重度患者自身生活能力严重减退，常导致营养不良、肺部感染、泌尿系感染、压疮等并发症，应加强支持治疗和对症治疗。 目前，还没有确定的能有效逆转认知缺损的药物，针对淀粉样前体蛋白和β淀粉样蛋白的药物开发和免疫治疗尚处于试验阶段。 * 可能发病机制有以下两种假设： 1. α-突触核蛋白基因突变 α-突触核蛋白是一种由140个氨基酸组成的前突触蛋白，以新皮质、海马、嗅球、纹状体和丘脑含量较高，基因在第4号染色体上。正常情况下α-突触核蛋白二级结构为α螺旋。研究证明，α-突触核蛋白基因突变可导致蛋白折叠错误和排列混乱。纤维状呈凝团状态的α-突触核蛋白积聚物，与其他蛋白质一起形成了某种包涵物，即通常所说的Lewy体。α突触核蛋白基因有4个外显子，如209位的鸟嘌呤变成了腺嘌呤，即导致氨基酸序列53位的丙氨酸被苏氨酸替代，破坏了蛋白的α螺旋，而易于形成β片层结构，后者参与了蛋白质的自身聚集并形成淀粉样结构。Feany等采用转基因方法在果蝇身上表达野生型和突变型α突触核蛋白，可观察到发育至成年后，表达突变型基因的果蝇表现出运动功能障碍，脑干多巴胺能神经元丢失，神经元内出现Lewy体等。 2. Parkin基因突变 泛素-蛋白水解酶系统（ubiquitin proteasome system）存在于真核细胞的内质网和细胞质内，主要包括泛素（ubiquitin）和蛋白水解酶（proteasome）两种物质，它们能高效、高选择性地降解细胞内受损伤的蛋白，避免异常蛋白的沉积，因此发挥重要的蛋白质质量控制作用。在此过程中，受损蛋白必须要和泛素结合才能被蛋白水解酶识别，该过程称为泛素化。泛素化需要多种酶的参与，其中有一种酶称为底物识别蛋白（parkin蛋白或E3酶），该酶由parkin基因编码。如果parkin基因突变导致底物识别蛋白功能损害或丧失，则上述变异的α-突触核蛋白不能被