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神经系统变性疾病(ppt)
* (2)可能的AD痴呆:有以下任一情况时,即可诊断。 1)非典型过程:符合很可能的AD痴呆诊断标准中的第1和4条,但认知障碍突然发生,或病史不详,或认知进行性下降的客观证据不足。 2)满足AD痴呆的所有核心临床标准,但具有以下证据:①伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史,或存在多发或广泛脑梗死,或存在严重的白质病变;②有路易体痴呆特征;③有引起进行性记忆和认知功能损害的其他神经系统疾病,或非神经系统疾病,或用药证据。 * 2. AD源性MCI的临床诊断标准 (1)符合MCI的临床表现:①由患者主诉,或者知情者、医生发现的认知功能改变;②一个或多个认知领域受损的客观证据,尤其是记忆受损;③日常生活力保持独立性;④未达痴呆标准。 * 2. AD源性MCI的临床诊断标准 (2)发病机制符合的AD病理生理过程:①排除血管性、创伤性、医源性引起的认知功能障碍;②有纵向随访发现认知功能持续下降的证据;③有与AD遗传因素相关的病史。 在临床研究中,MCI和Pre-MCI期的诊断标准还采纳了两大类AD的生物标志物。一类反映Aβ沉积,包括脑脊液Aβ42水平和涉及PET淀粉样成像;另一类反映神经元损伤,包括脑脊液总tau蛋白和磷酸化tau蛋白水平、结构MR显示海马体积缩小或内侧颞叶萎缩、氟脱氧葡萄糖PET成像、SPECT灌注成像等。目前对这些生物标志物的理解还有限,其临床应用还有待进一步改进和完善。 * 【治疗】 由于AD患者认知功能衰退不可逆,因而其治疗仍旧是未能解决的问题。总的原则是: 1. 生活护理 包括使用某些特定的器械等。有效的护理能延长患者的生命及改善患者的生活质量,并能防止摔伤、外出不归等意外的发生。 2. 非药物治疗 包括职业训练、音乐治疗和群体治疗等。 3. 药物治疗 (1) 改善认知功能: ①胆碱能制剂:目前用于改善认知功能的药物主要是胆碱能制剂,包括乙酰胆碱前体、乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)和选择性胆碱能受体激动剂。AChEI因疗效肯定而被广泛应用,比较有代表性的药物有多奈哌齐、利斯的明、石杉碱甲等。②NMDA受体拮抗剂:美金刚能够拮抗N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体,具有调节谷氨酸活性的作用,现已用于中晚期AD患者的治疗。③临床上有时还使用脑代谢赋活剂如吡拉西坦、茴拉西坦和奥拉西坦;微循环改善药物如麦角生物碱类制剂;钙离子拮抗剂如尼莫地平等。 (2)控制精神症状:很多患者在疾病的某一阶段出现精神症状,如幻觉、妄想、抑郁、焦虑、激越、睡眠紊乱等,可给予抗抑郁药物和抗精神病药物,前者常用选择性5-HT再摄取抑制剂,如氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林等,后者常用不典型抗精神病药,如利培酮、奥氮平、思瑞康等。这些药物的使用原则是:①低剂量起始;②缓慢增量;③增量间隔时间稍长;④尽量使用最小有效剂量;⑤治疗个体化;⑥注意药物间的相互作用。 4. 支持治疗 重度患者自身生活能力严重减退,常导致营养不良、肺部感染、泌尿系感染、压疮等并发症,应加强支持治疗和对症治疗。 目前,还没有确定的能有效逆转认知缺损的药物,针对淀粉样前体蛋白和β淀粉样蛋白的药物开发和免疫治疗尚处于试验阶段。 * 可能发病机制有以下两种假设: 1. α-突触核蛋白基因突变 α-突触核蛋白是一种由140个氨基酸组成的前突触蛋白,以新皮质、海马、嗅球、纹状体和丘脑含量较高,基因在第4号染色体上。正常情况下α-突触核蛋白二级结构为α螺旋。研究证明,α-突触核蛋白基因突变可导致蛋白折叠错误和排列混乱。纤维状呈凝团状态的α-突触核蛋白积聚物,与其他蛋白质一起形成了某种包涵物,即通常所说的Lewy体。α突触核蛋白基因有4个外显子,如209位的鸟嘌呤变成了腺嘌呤,即导致氨基酸序列53位的丙氨酸被苏氨酸替代,破坏了蛋白的α螺旋,而易于形成β片层结构,后者参与了蛋白质的自身聚集并形成淀粉样结构。Feany等采用转基因方法在果蝇身上表达野生型和突变型α突触核蛋白,可观察到发育至成年后,表达突变型基因的果蝇表现出运动功能障碍,脑干多巴胺能神经元丢失,神经元内出现Lewy体等。 2. Parkin基因突变 泛素-蛋白水解酶系统(ubiquitin proteasome system)存在于真核细胞的内质网和细胞质内,主要包括泛素(ubiquitin)和蛋白水解酶(proteasome)两种物质,它们能高效、高选择性地降解细胞内受损伤的蛋白,避免异常蛋白的沉积,因此发挥重要的蛋白质质量控制作用。在此过程中,受损蛋白必须要和泛素结合才能被蛋白水解酶识别,该过程称为泛素化。泛素化需要多种酶的参与,其中有一种酶称为底物识别蛋白(parkin蛋白或E3酶),该酶由parkin基因编码。如果parkin基因突变导致底物识别蛋白功能损害或丧失,则上述变异的α-突触核蛋白不能被
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