酶抑制剂类药物筛选研究进展.doc

酶抑制剂类药物筛选研究进展 刘洋洋 （海南省药物研究所，海口５７１ １００）摘要：酶抑制剂主要通过调节与疾病有关酶的活性、干预酶催化的生化反戍过程而发挥临床治疗作用。基于酶靶点的理性筛选方法的不断进步，使许多有重要临床虑Ｊｆ｝ｊ价值的酶抑制荆类药物被发现，占当前临床应用药物的三分之一。关键词：酶抑制剂；药物筛选：候选药物 Ｐｒｏｇｒｅｓｓｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｅ ＩｎｈｉｂｉｔｏｒＡｂｓｔｒａｃｔ：Ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｃａｌｌ ｐｌａｙ ａ ｒｏｌｅ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｗｈｉｃｈ ｔｈｒｏｕｇｈ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆｅｎｚｙｍｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｉｓｅａｓｅ ｏｒ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．Ｓｉｎｃｅ ｔｈｅ ｕｎｉｎｔｅｒｒｕｐｔｅｄ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｒａｔｉｏｎａｌｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄｓ ｔｈｏｓｅ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｅｎｚｙｍｅ ｔａｒｇｅｔｓ，ｍａｎｙ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｄｒｕｇｓ ｗｅｒｅ ｆｏｕｎｄ．Ｉｔ’Ｓａｃｃｏｕｎｔｉｎｇ ｆｏｒ ｏｎｅ ｔｈｉｒｄ ｏｆ ｔｈｅ ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇｓ ｎＯＷ．Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：Ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；Ｄｒｕｇ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ；Ｄｒｕｇ ｃａｎｄｉｄａｔｅ 酶抑制荆是指能够特异性作用予酶结构中某些基团，从而使酶活性降低共至丧失…。因此，酶抑制剂可以作为以酶为作用靶点的相关药物他１．以２０００年为例，在全世界药物的销售总额中，酶抑制剂占３２．４％，转运蛋白抑制剂占１６．０％，受体激动剂占９．１％，受体拮抗剂占１０．７％，作用于离子通道的药物占９．１％，等等。因此，酶抑制剂类药物的开发是新药来源的主要途径之一。本文综述近年米酶抑制剂类药物筛选研究进展。并列举部分已上市或进入临床的酶抑制剂类约物。１酶抑制剂类药物的特点１．１酶抑制荆作用模式 作为药物使用的酶抑制剂．其作用模式可以是针对人体病原微生物的酶，也可以是针对人体自身的酶系．其共同特点都是通过部分或全部地抑制酶催化的生化反应．使底物浓度聚集升高或使产物的生成减少。从而达剑治疗的目的。酶抑制剂的作Ｈｊ模式可以分为以下五类。１．１．１直接抑制病原微生物或人体内生物合成途径中的某种．芙键酶，减少某种产物的生成。抑制荆通过直接作用于关键酶，减少产物的生成，从而达到使入侵的病原微生物生长停．１ｆ：或减少人体内某种与疾病有关的代谢产物生成的目的。如针对细菌细胞肇合成的Ｂ一内酰胺类抗生素氨苄两林 （Ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）‘３１和降血脂类的洛伐他汀（Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）…等就属予此种作用模式。１．１．２通过抑制人体内生物合成途径中的某种酶使人体有益的底物得以积累，从而达到治疗的目的。如乙酰月日碱酯酶的抑制剂他克林（Ｔａｃｒｉｎｅ）可使乙酰Ｈ日碱的积累增加和消耗减少，用于改善老年性痴呆的症状１８１。１．１．３通过抑制与某种生物合成途径直接相关且必需的另一个生化反应的酶米减少有害物的生成。１．１．４为了更好的抑制合成产物的生成。可以用两种或两种以上的抑制刺作用于一条酶反应途径的 ９不同环节。通过协同作用，使两种抑制剂均在较低的浓度‘卜．得到更好的抑制效果和临床疗效。这种作用模式在抗肿瘤药物的联合化疗中被经常使用。１．１．５作用于体内与药物代谢有关的酶系。药物代谢酶的作用是催化药物或外源性物质进行生物转化并使其排泄出体外。为防止药物被代谢失活，延长药物的作用时间，可使用药物代谢酶的抑制剂来延长药物的半衰期或减少给药次数。如１３一内酰胺酶抑制剂克拉维酸（Ｃｌａｖｕｌａｎｉｃ Ａｃｉｄ）通过抑制对青霉素（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）、头孢菌素（Ｃｅｐｈ幔欤铮螅穑铮颍椋睿┯衅苹底饔玫模乱荒邗０访傅幕钚裕滋岣叨叩目咕髌?ｍ｛１。１－２酶抑制剂的主要来源 目前，酶抑制剂类药物的米源有两类，一是来源丁：天然化合物，包括动植物和各种微生物等，二是化学合成物。１．２．１来源于微生物的酶抑制剂 微生物源酶抑制剂是来源于微生物的初级代谢产物和次级代谢产物。自从日本微生物学家梅泽滨大从卡那链霉菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｋａｎａｍｙｃｅｔｉｃｕｓ）中获得一种蛋白质生物合成抑制荆卡那霉素 （Ｋａｎａｍｙｃｉｎ）憎１后，越来越多的酶抑制剂已从放线菌、细菌、真菌等微生物中分离。如今，国内外很多研究人员开始将注意力集中到了各种新的微生物类群中，如海洋微生物、极端微生物、植物共生菌等。１．２．２来源于植物的酶抑制剂 随着天然产物化学的发展，越来越多的具有强活性的天然化合物已从中发现。而自然