Combretastatin+A-4前药类似物MDS-11P靶向既成血管的抗肿瘤成药性的分析研究.pdfVIP

Combretastati n 1P A-4前药类似物MDS-1 靶向既成血管的抗肿瘤成药性研究 摘要 通过破坏既存肿瘤血管而致使肿瘤组织坏死的药物称之为肿瘤血管破坏剂 (Vascular Disrupting 头化合物，以CombretastatinA．4药效团为参考依据，经过大量结构修饰优化与 l， 构效关系研究，合成了一系列化合物。前期实验中我们筛选得到化合物MDS．1 该化合物可以通过影响肿瘤内皮细胞的骨架系统选择性地破坏肿瘤既成血管。 在本文中，主要考察了MDS．11的水溶性磷酸盐前体药物一MDS．1lP的初 步抗肿瘤成药性，具体包括MDS．11P在动物体内对肿瘤既成血管的破坏及对肿 瘤生长的抑制作用，以及MDS．11P早期的安全性评价、药代动力学和药物的组 织分布研究。 一、 MDS一11P靶向既成血管的体内抗肿瘤药效学研究 时后，MDS一11P组肿瘤血管灌流量与空白组相比较，迅速减少至30．46％，给药 后48小时、72小时有部分反弹，但与空白组相比较，血管灌流量仍减少了约40％。 (2)伊文思蓝染色实验结果表明，MDS．11P可以迅速增加肿瘤血管渗透性， 并维持一段时间，在6小时伊文思蓝含量迅速升高(66．O±12．0肛g／g)，空白对照 72小时后下降至51．91±8．901-tg／g。 MDS一11P后小鼠 (3)苏木素．伊红(HE)染色结果显示腹腔注射100mg／kg 肝癌肿瘤细胞大量坏死，仅有少量肿瘤边缘细胞存活。与空白组相比较，给药 24小时后，肿瘤组织存活面积为空白组的30．22％，给药48小时，72小时后， 肿瘤存活面积为57．6％、69．7％。 (4)在小鼠肝癌模型中，设置了生理盐水组、MDS．11P高剂量组 1P低剂量组(25mg／kg)、 (100mg／kg)、MDS—llP中剂量组(50mg／kg)、MDS—l 结果显示MDS．1 16．94％，29．014-24．21％，CA4P为73．73 重，而同等剂量下的MDS．1 IP(50mg／kg)小鼠最后体重与空白组比较无显著性 差异(P=-0．40)，表现出更好的耐受性。 每天给药两次，持续22天，结果显示MDS一11P对A549相对肿瘤抑制率IR(％) 为59．4％，且药物对小鼠体重无明显影响(胗0．05)。 二、MDS．11P的安全、药物代谢动力学及组织分布等研究 1P、CA4P各剂量组的微核率与空白组相比较，无显 微核实验结果显示，MDS—l 著性差异，表明MDS．11P无明显的致突变作用。 MDS．11的分析方法，内标法定量。 MP minx250 具体色谱分离条件如下：色谱柱VenlasiL Cls(4．6 mnl，5岬)； 流动相A：50mM 方法学验证结果显示该检测方法色谱分离选择性好、回收率高、精密度、灵敏度 和定量线性范围均达到了体内药物分析的要求。 MDS-11P后不同时间点采血， (3)荷瘤小鼠(H22)腹腔注射100mg／kg HPLC测定药物浓度，3P97软件拟合获得药代动力学参数，结果显示单剂量腹 腔注射MDS．11P，在体内迅速转化为MDS．1 P和MDS．1 均呈二室模型代谢。MDS一11 AUC(mg·min·L。1)：1959．0，1476．7。 (4)MDS．1l小鼠肝微粒体体外孵育实验结果显示，与窄白对照相比较， M