尼美舒利口服双相释药系统的分析研究.pdfVIP

摘 要 摘 要 尼美舒利属新型非甾体抗炎药，是第一个选择性环氧化酶-2 （COX-2 ）抑制剂，可 用于慢性关节炎（如类风湿关节炎和骨关节炎等）、手术和急性创伤后的疼痛、耳鼻咽 部炎症引起的疼痛、痛经、上呼吸道感染引起的发热等症状的治疗。药物动力学研究表 明，该药生物半衰期比较短，普通制剂服用后血药浓度波动大。为减少用药次数，进一 步降低胃肠道不良反应，国内近期有尼美舒利缓释片和缓释胶囊上市，提高了患者顺应 性，但主要问题是起效缓慢。 理想的口服缓释制剂给药后应快速达到治疗所需的血药浓度，并具有缓释效果，能 长久地维持有效血药水平，双相释药系统具备这一特征与优势。本研究针对尼美舒利的 药动学特点，设计和制备它的口服双相释药系统，目的是实现其快速缓解疼痛，以及有 效缓解和控制慢性关节炎等引起的晨僵等临床症状。 在具体的技术方案上，本研究首先应用紫外分光光度法建立了尼美舒利含量和释放 度测定的体外定量分析方法，并对尼美舒利在不同pH介质中的平衡溶解度及表观油水分 配系数等重要理化性质进行系统考察，为尼美舒利口服双相释药系统的设计奠定基础。 以药动学原理对速释部分与缓释部分的比例与剂量等加以合理的设计，使之具有速释长 效作用。本研究所设计的尼美舒利口服双相释药系统的剂量为200mg ：速释部分50mg， 缓释部分150mg；剂型选择为双层缓释片。 在上述剂型设计的基础上，利用双层压片技术，对尼美舒利口服双相释药系统进行 成型工艺研究。以淀粉和乳糖为填充剂、以交联羧甲基纤维素钠（CCNa ）为崩解剂， 以体外溶出度为评价指标，对速释层处方进行筛选，最优处方为淀粉用量12.5%，CCNa 用量7.5% 。以羟丙甲基纤维素（HPMC ）为控释材料，以一天给药一次的药物释放模式 为评价指标，采用星点设计-效应面优化法对缓释层处方进行筛选。通过Statistica9.0统计 软件对实验数据进行数学模型拟合并绘制三维效应面图与等高线图，从中确定缓释层最 优处方，最优处方为HPMC用量32%，HPMC K100LV用量为HPMC 的38% 。体外释放规 律的初步研究结果表明，所制备的尼美舒利口服双相释药系统可以达到0.5h速释、24h 缓释的要求，缓释层释放机制符合Ritger-Peppas模型，即药物扩散和骨架溶蚀兼有，并 以骨架溶蚀为主。 最后，以尼美舒利分散片为参比制剂，对尼美舒利口服双相释药系统进行比格犬体 内药物动力学研究。结果表明，受试制剂和参比制剂的血药浓度时间曲线下面积AUC0-t I 分别为 188717ng.h/mL 和 180783ng.h/mL ，最大血药浓度Cmax 分别为25200ng/mL 和 34950ng/mL，达峰时间Tmax分别为3.0h和4.0h ，平均滞留时间MRT分别为7.64h和7.09h 。 和参比制剂相比，Cmax 降低、Tmax减小、MRT延长，生物等效，表明其具有速释长效效 果，实现了设计思想，达到了预期目标。 本研究以临床需求为指引，针对尼美舒利，从剂型与剂量设计、处方及成型工艺研 究和体内验证等方面对口服双相释药系统进行有益的探索并作技术积累，有望为患者提 供一种疗效更理想的慢性病治疗药物。 关键词：尼美舒利，双相释药系统，双层缓释片，羟丙甲基纤维素，星点设计-效应面 优化法 II ABSTRACT ABSTRACT Nimesulide is a new type of non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), which is the first selective cycloxygenase-2 (COX-2) inhibitor, indicated for the management of a vari