RLT介导的多西紫杉醇亚微乳细胞内动力学与其抗肿瘤作用的分析研究.pdfVIP

摘要 摘要 紫杉醇是由欧洲紫杉的树皮和针叶中提取的一种天然抗癌新药，多西紫杉 醇是半合成的紫杉醇衍生物，两者同属紫杉烷类抗癌药。多西紫杉醇属于细胞 周期特异性药，主要作用于细胞有丝分裂静止期(G2／M期)。临床研究中，多西 紫杉醇对乳腺癌、前列腺癌和肺癌等都有良好的治疗效果，是目前研究的热点 抗癌药物之一，具有广泛的应用前景。 前列腺癌是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率逐年增 加，且难以完全治愈。根本原因在于前列腺癌的化疗药物疗效较低，缺乏作用 专一性，而且对正常组织也会产生毒副作用。 为提高前列腺癌的治疗效果，我们构建了一种新型的靶向前列腺癌药物传 对多西紫杉醇阳离子亚微乳进行修饰，得到靶向前列腺癌(RLT．DOC．SE)，‘并 对该亚微乳进行了体外细胞增殖抑制、细胞药动学及药效学的考察。 体外细胞增殖抑制试验，测定靶向前列腺癌多西紫杉醇亚微乳 亚微乳(DoC．SE)对前列腺癌细胞PC．3的增殖抑制作用。直接作用72h时， 及2．561．tmol／L，RLT．DOC．SE对PC一3的抑制效果均强于DOC．SE。 本实验使用6一香豆素作为荧光探针，定性考察三种亚微乳的体外细胞摄取。 研究结果显示：．6．香豆素主要集中在细胞核内，且随孵育时间的延长，细胞核内 荧光强度增加；各个时间点细胞内6．香豆素的聚积量，RLT-DOC．SE组均显著 高于DOC．SE组，说明RLT-DOC．SE可更好的促进细胞内药物的聚积。 建立HPLC法，测定细胞内多西紫杉醇的聚积量。以叔丁基甲醚为提取溶 1000ng／mL时线性范围良好，回收率、精密度等均符合方法学考察。摄取结果表 摘要 ． 内多西紫杉醇的聚积。计算其动力学参数，DOC．SE在细胞内的消除速率是 除。 浓度和温度对细胞摄取影响的考察，结果表明：细胞对多西紫杉醇的摄取 呈明显的浓度和温度依赖性。相同药物浓度下，细胞对药物摄取量不同说明亚 微乳理化性质的不同可能会导致细胞的摄取机制有所改变。 建立小鼠肿瘤模型，计算抑瘤率，观察肿瘤组织的病理学切片，考察靶向 多西紫杉醇亚微乳的体内抗肿瘤疗效。药效学实验结果表明，RLT．DOC．SE组 的小鼠肿瘤生长受到明显抑制，病理学切片也显示出瘤组织明显坏死。 关键词：多西紫杉醇；靶向；亚微乳；细胞动力学 II Abstract Abstract of Paclitaxelisakindnaturalanticancer isextractedfromthebark drug，which andleavasofthe Taxusbrevifolia．Docetaxelisthe derivatives European semisythetic ofthem totaxaneanticancer inhibitscell ofpaelitaxel．Bothbelong drug．Docetaxel division．Inclinicaltrials，therearewide ofdocetaxelinthetreatmentof application cancers，suchas ovarian，cervixand CanCerect． many breast，prostate，stomachlung Prostatecancerisacommon tumorinthemale