3-正丁基苯酞静脉注射亚微乳的的分析研究.pdf

摘要 3一正丁基苯酞静脉注射亚微乳的研究 硕士研究生： 谢静文 专 业： 药剂学 方 向： 药物新剂型与新技术 导 师： 赵春顺副教授 中山大学药学院药剂实验室 摘要 到的水难溶性成分，一种已经用于临床试验治疗脑卒中的新药。本文旨在研究一 种可用于静脉注射的亚微乳，研究稳定可控的处方工艺，考察制剂的理化性质和 安全性，同时测定该剂型在体内的动力学特征。 首先建立了微悬滴一平面法测试乳化剂水溶液表面张力的方法，利用该法考 察乳化剂Tween-80、F．68、E．80分别对水的表面张力的作用，为乳剂处方的设 计与筛选提供理论依据；得出了乳剂处方中各乳化剂用量的参考范围：Tween-80 0．05％．0．2％，F．680．1％-0．3％，E一80 0．90／o-2．O％，并在此基础上，采用正交设计 1．2％、F．68 法优化得到混合乳化剂最佳配比：E-80 0．3％、Tween-800．2％。 考察并优化工艺过程对制备乳剂的影响，研究处方中各成分的用量对NBP 亚微乳的影响，并采用正交设计法筛选了处方。优化后的处方工艺为：NBP 800．1％、 1．25％、大豆油4．375％、中链油4．375％、VE0．05％组成油相，Tween F．68 1．2％ 0．3％、甘油2．5％和注射用水组成水相，两相分别加热至65℃，E．80 分散于油相，将油相加入水相，在22000rpm转速下高速剪切5min得初乳；初 乳在500．600bar压力下进行二次高压均质，经循环5次得终乳，终乳用0．1M 煮沸30rain灭菌。 处方中主乳化剂卵磷脂E．80对制剂的稳定性起着决定性作用，因而对E．80 的稳定性和降解动力学进行了研究。建立了HPLC．ELSD测定方法，考察不同温 摘要 度下磷脂的降解规律。结果表明，卵磷脂的降解符合一级动力学方程。根据 因素：高压均质循环过程和灭菌方法对卵磷脂的影响。结果表明，高压均质循环 次数对卵磷脂含量无明显影响，温度的升高对卵磷脂有一定影响，同时，综合考 虑灭菌效果和制剂的稳定性行，确定其灭菌条件为100℃煮沸30rain灭菌。 考察了NBP亚微乳的各项理化性质：本品为乳白色均匀液体，带蓝色乳光， 粒径为169rim，PDl0．108，均一性好；Zeta电位为．63．0mV，显示出稳定性：粘 mOsm，等渗；pH 度为1．90-2．05cp，呈近牛顿流体，流动性良好；渗透压318 值为8．0．8．5。各项指标均达到静脉注射制剂的要求。影响因素实验表明，10天 内NBP亚微乳理化性质稳定，光照对亚微乳理化性质无明显影响，高温下40℃ 下亚微乳粒径略有增大。配伍实验结果显示，用0．9％氯化钠注射液或者5％葡萄 糖注射液稀释1．20倍，药液放置12小时内各项指标没有发生明显变化，可用于 静脉给药。安全性测试结果表明，本品无溶血性，具有一定安全性。 研究了NBP亚微乳在体内的药动学特征。采用HPLC法测定静脉给予beagle 犬NBP亚微乳和NBP乙醇液后血浆中NBP的浓度。结果表明，NBP乙醇液和 NBP亚微乳在体内都呈双隔室模型分布，其主要药动学参数分别为：a 0．t(7．51984-2．3117)和 微乳制剂没有明显改变药物的体内药动学。NBP在大鼠体内的组织分布结果表 明，NBP亚微乳不影响药物在体内的组织分布，且能有效到达靶器官脑组织中。 关键词：3．正丁基苯酞；亚微乳；表面张