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?世界卫生组织(WHO) 世界卫生组织技术报告汇编2002第910号 附件3 人用乙型脑炎活疫苗生产及质量控制指南 本文不仅叙述了乙型脑炎减毒活疫苗的历史和特征，还为该疫苗的生产、质量控制行为提供了指导性的规定，从而有利于最终获得疫苗国际产品许可证。考虑到对于某些特定试验（如神经毒力试验），今后仍将会开发出新的合理方法或标准并加以规范，因此本文实际上是一种行动指南而非单纯的“建议”。对于该领域预计未来的发展而言，“指南”比“建议”更具有灵活性。 1. 概述 2 1.1 乙型脑炎疫苗 2 1.2 减毒活疫苗SA14-14-2病毒株研制开发的历史以及疫苗株的特性 3 1.3 临床前研究 3 1.4 有关细胞基质 4 1.5 神经毒力试验 5 1.6 临床安全性 5 1.7 儿童的免疫原性 6 1.8 临床研究效果 6 2. 范围 7 2.1 起始物料的管控 7 2.2 生产过程控制 12 2.3 半成品制备和控制 15 2.4 成品批的控制 16 2.5 储存和有效期 18 2.6 参考资料 错误！未定义书签。 2.7 国家药品检定当局指南 18 致谢 20 参考书目 20 附录一 乙型脑炎的传代历史 23 附录二 猴体神经毒力试验 24 1. 概述 1.1 乙型脑炎疫苗 乙型脑炎病毒是亚太地区最主要的病毒性脑炎的引发因素，每年报道的病例中超过16000例都是由乙型脑炎病毒导致的，造成5000人死亡。乙型脑炎病毒是一种藉由蚊虫传播的黄病毒科病毒的传染病。过去的25年来，乙型脑炎病毒在一些国家肆意传播泛滥，引发的疾病已经波及到了原先亚洲的非感染区和澳大利亚北部地区。乙型脑炎的死亡率高，即便是幸免生存下来，也容易引起病后神经精神方面的后遗症，因此，乙型脑炎是到影响人类健康的重大威胁。举例来说，在泰国曾经进行过一项对照研究，即为携带乙型脑炎病毒的患者提供先进的治疗护理措施，其中使用了地塞米松（右旋安非他明硫化氢），结果为25％的患者死亡，还有45％的患者在诊断后3个月内出现了神经后遗症。另外，根据一份对乙型脑炎造成的长久性伤残的最为完整的研究资料表明，对1947年关岛爆发乙脑疾病后进行10年的记录，乙脑患者中有40%的幸存者存在神经后遗症，并且其中11％的人情况还相当严重。然而上面提到的两项研究都没有统计出精神运动性迟滞、协调运动能力丧失和行为能力异常病例所占的比重。 乙型脑炎病毒在包括库蚊和脊椎动物（特别是猪）的循环中增殖。如果没有自然感染免疫或接受接种免疫，任何年龄层的人群都易受到乙脑病毒的感染。有证据表明，有效的乙脑疫苗可以帮助人畜抵抗疾病，接种后的家畜就不可能成为乙脑病毒潜在的扩增寄主。尽管在某些情况下消除蚊虫、为家猪接种是行之有效的措施，但是要想预防人类感染乙型脑炎，这些措施还是不够实际。还有重要的一点，人体也是偶然的寄主。疫苗是有效的预防办法，因此，所有可能接触乙脑病毒的人群都必须接受疫苗注射。 乙脑病毒在来自脊椎动物和节肢动物的各种培养细胞中进行复制。上个世纪60年代以来，已经开发出了减毒活疫苗和灭活疫苗，两种疫苗都可提供抗乙型脑炎病毒的免疫功能。这两种疫苗的开发标志着人类在控制乙脑病毒传染方面取得了巨大的进步，从而减轻了乙型脑炎给社会造成的负担。日本和中国分别于1935年和1949年从患者体内分离出了乙脑病毒的NaKayama株、北京株和P3株，今天它们主要被用于生产灭活乙型脑炎疫苗。中国（台湾省）、日本和韩国进行的全国性的接种规划都采用的符合国际要求（2）的一种鼠脑源的灭活疫苗，并且已经将乙脑疾病控制在彻底消灭的边缘。但是在其他国家，由于生产这种疫苗的费用和复杂程度，加之需要重复地注射，这种乙脑疫苗的使用也就受到了限制。除了多剂量的问题外，用这种疫苗注射保护旅行者还引起了超敏反应的事件，包括脊髓脱髓鞘病变的后遗症，在北美、澳大利亚和欧洲已经报告了此类事件。 因此，一种灭活疫苗的替代品――乙型脑炎减毒活疫苗（SA14-14-2-PHK病毒株）在中国研制成功。乙型脑炎（减毒活疫苗）自1988年在中国取得产品许可证以来，已经为国家年度接种规划生产了超过3亿支的儿童乙脑疫苗。对乙型脑炎病毒肆虐的国家而言，减毒活疫苗是极其有意义的，但是直到2000年，没有在世界上广泛地获得许可。 1.2 SA14-14-2减毒活疫苗的开发历史以及疫苗株的特性 野生型亲本病毒，SA14，是通过在鼠脑中11次传代从中国西安尖音库蚊幼虫中分离出来的。SA14-14-2病毒株起源则是用经验的方法、经过一系列的，主要是在原代地鼠肾细胞上的传代研制出来的。结果表明：在这种方法下，病毒复制增强了免疫了，通过持续平稳的神经毒力减毒的作用既能保证它的安全性，又能确保免疫原性，从而达到了一种很好的平衡。疫苗病毒株谱系中的病毒克隆，从性质上反映了乙脑病毒减毒