拉米夫定合成路线论文.doc

学 号： 201006010310 专业课程设计 题 目 的生产工艺设计 学 院 化学化工学院 专 业 化学工程与工艺 班 级 化工1003 姓 名 李首雁 指导教师 杨辉琼、阳海、刘华杰 2013 年 6 月 28 日 专业课程设计任务书 一、设计时间 2013年6月17日-2013年6月28日（第17和18周） 二、设计题目 的生产工艺设计 三、设计的目标化合物 本次设计的目标化合物为，结构式如下： 四、设计任务 1、根据所给目标化合物设计一条合理的合成路线，并给出文献支持。 2、设计相应的工艺流程（要求有方框流程图），并对工艺流程操作进行简述。 五、设计要求 每个学生要全面认真地完成课程设计所规定的设计任务，查阅有关文献、设计规范、手册等资料，独立按时完成任务；要正确综合运用所学的基础理论，来分析和解决课程设计中的问题；要正确掌握课程设计的设计方法和计算方法，设计方案要正确，步骤要清楚、简练；设计说明书要求逻辑清晰、层次分明、书写整洁，图纸表达内容完整、清楚、规范。 六、课程设计进度安排 序号 设计内容 所用时间 1 查阅文献资料 2天 2 设计合成路线，给出文献支持 2天 3 设计相应的工艺流程（方框流程图）， 并对工艺流程操作进行简述 4天 4 编写设计报告书 2天 合 计 10天 七、课程设计考核方法及成绩评定 本课程设计采用优秀、良好、中等、及格、不及格5级记分制。 评分的主要依据为：说明书和图纸的质量，独立完成设计的工作能力。 目 录 一、目标化合物的概述 1 二、目标化合物已有合成路线简介 2 三、目标化合物已有合成路线优劣分析 4 四、目标化合物新合成路线设计 6 五、拉米夫定步骤工艺流程设计及工艺流程操作简述 8 六、总结 9 参考文献 10 一 目标化合物的概述 1.产品名称及理化性质 通用名称：拉米夫定，Lamivudine，3TC 商品名：CA登记号：134678．17-4 分子式：CH11N303S 分子量：229．26 化学名称：(2R)-4氨基-1-(2羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮 开发商：葛兰素威康英国行动有限公司 1996年1月在美国首次上市，现已在100多个国家上市，1999年拉米夫定制剂通过中国食品药品监督管理局(SFDA)的批准，进入市场，商品名为贺普丁。拉米夫定口服液、片剂保护期于2006年10月终止，制备方法专利保护期于2014年终止。我国可通过强行仿制手段进行生产。 拉米夫定是特异性抗病毒药物，对人类免疫缺陷病毒和乙型肝炎病毒均具有显著的抑制活性，是治疗艾滋病和乙型肝炎的重要药物，是著名的“鸡尾酒疗法”中重要的组份。迄今为止拉米夫定在全球范围内进行了大量的临床实验，结果表明，应用拉米夫定后，慢性乙型肝炎HBV的DNA转阴率很高，肝功明显改善，肌纤维化的进展比安慰组慢。其不良反应有上呼吸道感染样症状，如头痛、恶心、身体不适腹痛和腹泻等。 目标化合物已有合成线路简介 拉米夫定主要有以下三种合成方法: 2.1 合成路线一[] 巯基乙醛和苯甲酰氧基乙醛反应后，得2苯甲酰氧甲基-5-甲氧基1，3-氧硫杂环戊烷，与硅烷保护的胞嘧啶反应，得两对顺式和反式异构体，柱色谱分离出JII雨式产物，脱保护，将2羟甲基磷酸化，得到的产物用5’．核酸酶选择性脱磷酸得拉米夫定。 2.2 合成路线二[] 以1，4-二噻烷2，5二醇为原料，与水合乙醛酸反应，得反式5羟基1，3氧硫杂环戊烷2-羧酸，与醋酐反应后，经重结晶分离出反式乙酰化产物，与L薄荷醇反应得一对反式产物(5R)乙酰氧基1，3氧硫杂环戊烷(2R)-羧酸L薄荷醇酯和(5s)乙酰氧基1，3氧硫杂环戊烷(2s)-羧酸L-薄荷醇酯，经重结晶得到单一异构体(5R)乙酰氧基1，3氧硫杂环戊烷(2R)-羧酸L-薄荷醇酯，再与用二甲基叔丁基硅保护的胞嘧啶反应得到(5S)(胞嘧啶1-基)1，3氧硫杂环戊烷(2R)-羧酸L薄荷醇酯，最后用氢化铝锂还原得目标化合物拉米夫定。 2.3 合成路线三[] 以琉基乙酸为原料，与水合乙醛酸反应生成l，3氧硫杂环戊烷5-酮2-羧酸，与L薄荷醇反应，得l，3氧硫杂环戊烷5-酮2-羧酸L薄荷醇酯，还原得5羟基1，3氧硫杂环戊烷2-羧酸L薄荷醇酯，乙酰化后经重结晶分离出(5R)乙酰氧基1，3氧硫杂环戊烷(2R)-羧酸L薄荷醇酯，再与硅烷化的胞嘧啶在三甲基碘硅烷催化下反应，氢化铝锂还原得产物拉米夫定。 目标化合物已有合成线路优劣分析 对于工业合成光学活性化合物来说，影响其经济效益的基本因素有如下六点：l原料的成本；2拆分试剂及催化剂的成本；3化学产量、光学产率及仪器设备的容量；4无效对映体外消旋化