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MicroRNA对信号转导的调控 摘要：MicroRNAs是基因表达转录后调控的必需组成部分。在识别出数百个MiRNAs后，现在所面临的挑战是阐明它们特异的生物学功能。由于信号转导具有十分明显的剂量效应关系，所以成为MiRNA介导调节的理想候选研究对象。事实上，现有的证据提示MiRNAs影响了细胞对信号分子如转化生长因子-β，WNT，Notch和表皮生长因子等的反应。因此，MiRNAs作为信号网络中的节点，对稳态的维持和肿瘤、代谢、纤维变性和干细胞生物学的调节发挥着重要的作用。 引言 Ambros，Ruvkun和他们的同事们首先发现了小RNAs的新世界【1-3】，他们报道了两个最先被识别的MicroRNA基因lin-4和let-7，它们通过在转录后水平调节其它基因的表达来调节线虫的发育时间。从此，对MicroRNA的研究迅猛发展，成为当我们想到基因表达调控方式时一个不可缺少的组成部分。现在，我们知道MicroRNAs广泛存在于动物和植物基因组中，而且目前估计人基因组中至少包含数百个不同的MicroRNAs，对很多转录子组具有潜在的调控作用【4，5】。 MicroRNAs是一类由20-25个核苷酸组成的非编码RNAs，通过MicroRNA的子序列（核苷酸5’端2-8）和子序列的互补序列（在靶mRNA的3’非翻译区）的标准碱基配对来调节基因表达。MiRNAs有特殊的生成过程：它们首先转录成一个长一些的折叠型发夹结构前体（pri-miRNA），pri-miRNA在细胞核中经Drosha复合体加工后，由输出蛋白5转运至细胞浆中，在胞浆中由Dicer核糖核酸酶加工而成。成熟miRNAs与Argonaute蛋白一起结合在RNA诱导的沉默复合体（RISC）中。在RISC中，因Dicer的解螺旋活性，单链miRNA保持展开状态，引导靶区的选择，引起翻译的抑制，靶mRNA的稳定和定位【6-8】。 尽管取得了很大的进展，但miRNA在细胞和机体中的生理功能仍存在许多未知，揭示出各个miRNAs的功能具有挑战性。首先，miRNAs通常出现在多余基因家族中，多余基因家族使基因剪切变得复杂。其次，每个miRNA有数个可能的靶点，这些靶点又有着不同的功能，所以很难决定那个功能最有意义并值得用实验去证实。最后，miRNAs引起的靶点的下调程度通常下降不大：在蛋白水平检测，即使是一个典型的过表达的miRNA也不会使其内源性的靶点下调超过50%【9】。因此，多数蛋白在这种程度的抑制下应该仍具有功能，到目前为止，一种观点得到了单一不足的表型缺乏的支持。相反，很少有基因复制时还具有表型，可能是模拟了miRNA介导的一个靶点的调节丢失时的情况【10】。这提示，即使多数基因都被预测为miRNA的靶基因，也只有一小部分在相互作用中表现出明显的生物反应和表型作用【4,10-16】。然而，值得注意的是，抑制miRNA的生成（例如，通过切除Dicer）就证明了miRNA在许多生物过程都是必需的，包括增殖的Bilateria都可以追溯到共同的祖先【21-23】。然而，机体的发展变得日益复杂，这显然需要这些信号途径在作用时有很大的可塑性，需要进化的新层次调节。就像转录因子结合位点，3’非翻译区序列虽然没有编码的作用，却有很快分离的潜能，共同选择miRNA与靶点有益的相互作用，抵制有害的相互作用【24,25】。虽然动物进化中很少有新转录因子家族出现，但新的miRNA家族的连续出现与之平行的增加了机体和器官的复杂性【24，26，27】。因此，miRNA可能代表了承前启后迅速进化的工具，增加了信号途径中的高级调节层次。我们将在本综述的第二部分讨论这些网络系统的逻辑性。总的来说，生长因子信号系统和miRNA之间的相互影响对我们目前理解miRNA的生物学效应有很大帮助。 miRNA和信号系统：普遍性原理 在胚胎发育期间，少数信号途径——转化生长因子β，WNT, Hedgehog, Notch, Hippo，和受体酪氨酸激酶（RTKs）途径如表皮生长因子，血管内皮生长因子和血小板源性生长因子受体——精确协调了组织诱导、结构成形、生长和形态发生。这些信号途径维持着成人的组织稳态，它们的扰动不同程度地解释了人类的疾病【22,28-32】。这些信号途径的有效性取决于他们对靶基因表达在时间上和空间上的控制能力。上述结果的得到采用了两个普遍性原理：依赖于环境的转录激活和缺失性阻遏【33】。 miRNA在缺失性阻遏中的作用。缺失性阻遏保证目的基因表达仅在信号存在的时候开放，在信号缺乏的时候处于阻遏状态。缺失性阻遏主要来自于转录水平：典型的是，相同效应元件在有靶基因启动子时可从缺失性阻遏转到信号依赖性激活【33】。但转录控制足以解释紧密的信号调节吗？那种认为在体细胞仅受到明确的开或关的调节似乎是不合理。更