肠道粘膜免疫应答机制的文献综述.docxVIP

TLR信号转导通路及其抗病毒感染机制的研究现状摘要：Toll样受体(Toll like receptor,TLR)是近年来发现的机体识别病原相关分子模式(pathogen associated molecular pattern,PAMP)从而激活先天性免疫应答的重要受体系统，并可激起获得性性免疫应答，其通过介导多种信号转导通路激活先天性免疫，与宿主抵抗病毒感染、炎症反应及自身免疫性疾病有直接关系。至今在人类角膜细胞中已发现10种功能性TLR，分别识别细菌、病毒、真菌等致病微生物的病院相关分子模式，并经过下游信号转导通路启动先天免疫。单纯疱疹病毒Ⅰ型感染中Toll 样受体的发现为深入研究其发病机制及临床治疗开辟了更为广阔的前景。本文就TLR的分子结构、分布、识别的配体、信号转导通路及抗病毒感染机制等的研究现状作一综述。关键词：Toll样受体;信号转导;抗病毒感染;单纯疱疹病毒性角膜炎;ＴＬＲ属于固有免疫病原模式识别受体，可以识别入侵机体的病原微生物的蛋白质、核酸和脂类及其在反应过程中所合成的中间产物和代谢产物，例如革兰阴性细菌的脂多糖、革兰阳性细菌的肽聚糖和病毒的双链ＲＮＡ等，这些都是属于分子结构高度保守的ＰＡＭＰ。ＴＬＲ通过对ＰＡＭＰ的识别，快速激活包括接头蛋白、信号复合体和转录因子复合体复杂的细胞内信号级联反应，最终导致机体产生促炎症细胞因子、抗炎症细胞因子以及趋化因子【1】。ＴＬＲ通过不同的识别途径活化多种免疫细胞，启动非特异性免疫应答并激起适应性免疫应答以清除病原体。目前，有关TLR 在眼部的研究领域已经涉及角膜、虹膜、睫状体和视网膜。近年来研究发现TLR 在角膜炎的发生、发展和治疗中具有极其重要的作用。1 ＴＬＲ的结构和分子特征到目前为止，已经在哺乳动物中发现的ＴＬＲ有１３种，其中ＴＬＲ１－９为人、大鼠和小鼠共有，ＴＬＲ１０存在于人类、大鼠和负鼠，ＴＬＲ１１存在于小鼠，而ＴＬＲ１２－１３则存在于小鼠和大鼠［２］。ＴＬＲ属于Ⅰ型跨膜蛋白，可分为胞膜外区、跨膜区和胞内区三部分。高度同源，因此称该区域为ＴＩＲ结构域。ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ１０和ＴＬＲ１１位于细胞膜上，ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８和ＴＬＲ９位于细胞内的细胞器膜上［３］。不同的ＴＬＲ识别不同的配体。２ＴＬＲ的表达与分布ＴＬＲ家族分布广泛，可表达于各种组织细胞，如ＴＬＲ１主要表达于各种免疫细胞、ＴＬＲ２和ＴＬＲ３广泛表达在头颈部鳞状细胞癌、ＴＬＲ４表达于淋巴细胞和上皮细胞、ＴＬＲ５主要表达于髓源性免疫细胞［４］、ＴＬＲ１１－１３表达于小鼠的神经系统和免疫细胞等研究发现，ＴＬＲ在滋养层细胞、蜕膜细胞以及胸腺细胞上的表达水平会随机体的发育进程而发生改变［５，６］。有趣的是，ＴＬＲ在不同细胞中表达所诱导产生的细胞因子与年龄有一定关系。Ｐａｎｄａ等［７］研究发现，与年轻人相比，在髓样树突状细胞中的ＴＬＲ１／２、ＴＬＲ２／６、ＴＬＲ３、ＴＬＲ５和ＴＬＲ８活化后以及在浆细胞样树突状细胞中的ＴＬＲ７和ＴＬＲ９活化后，老年人ｍＤＣ中的ＴＮＦ－α、ＩＬ－６和／或ＩＬ－１２以及ｐＤＣ中的ＴＮＦ－α和ＩＦＮ－α大幅度减少。３　ＴＬＲ的信号转导通路根据信号转导过程中有无髓系分化因子８８参与，将ＴＬＲｓ分为ＭｙＤ８８依赖型（ＴＬＲ７，８，９）和ＭｙＤ８８非依赖型（ＴＬＲ３）。ＭｙＤ８８依赖型ＴＬＲ信号转导途径中，进而发生构象变化募集下游信号分子ＭｙＤ８８，ＭｙＤ８８与ＩＬ－１相关激酶－４（ＩＲＡＫ－４）相互作用。ＩＲＡＫ－１迅速与ＩＲＡＫ－４相互作用，在ＴＬＲ激活后进行磷酸化，随后ＩＲＡＫ－１通过泛素蛋白酶体途径降解；相反，ＩＲＡＫ－２与ＩＲＡＫ－４相互作用晚于ＩＲＡＫ－１并且保持较长时间的磷酸化状态ＩＲＡＫ－Ｍ是ＴＬＲ信号转导途径中的负性调节因子［8］。ＴＲＩＦ募集ＴＲＡＦ３，ＴＲＡＦ３与ＴＡＮＫ，ＮＡＰ１，ＴＢＫ１，ＩＫＫｉ形成复合物，激酶复合物催化ＩＲＦ３磷酸化，磷酸化的ＩＲＦ３形成同源二聚体，ＩＲＦ３二聚体转移定位核内，结合ＤＮＡ，与ＡＰ－１，ＮＦ－κＢ协同调节ＩＦＮ－β。此外，与ＴＬＲ３相互作用的ＰＩ３Ｋ也能磷酸化ＩＲＦ３，形成二聚体，调节ＩＦＮ－β基因表达。４　ＴＬＲ在抗病毒先天性免疫中的作用ＴＬＲ被激活会启动固有免疫应答，可以诱导多种抗病毒细胞因子的产生，例如ＴＮＦ－α和ＩＦＮ，从而促进机体产生抗病毒的天然免疫。ＴＬＲ２信号转导在诱导细胞因子的产生以及控制体内病毒感染的固有免疫中起到关键作用。ＥＢＶ感染Ｂ细胞时，ＴＬＲ９在激活天然免疫、抑制病毒扩散和控制潜伏感染于Ｂ细胞的ＥＢＶ增殖及释放的同时，还有助于病毒长期潜伏［9］。５　ＴＬＲ抗病毒靶向药物研究随着ＴＬＲ研究的不断深入，ＴＬＲ介导的抗病毒靶向治疗逐渐成为一种新型的治疗方法。目前，已有