通过氨基酸消旋酶的靶向作用研究药物.docVIP

抗菌药物治疗疾病的新靶位----氨基酸消旋酶 1, 引言； 2 酶的分类和催化机制； 2.1 氨基酸消旋酶的 2.2 氨基酸消旋酶的 3 氨基酸消旋酶的药物靶向作用； 3.1 专一性氨基酸消旋酶 3.1.1 丙氨酸消旋酶； 3．1.1.1 定位、结构和功能； 3.1.1.2 抑制剂和药物前景； 3.1.2 丝氨酸消旋酶； 3.1.2.1 定位、结构和功能； 3.1.2.2 抑制剂和药物前景； 3.1.3 精氨酸消旋酶； 3.1.3.1 定位、结构和功能； 3.1.3.2 抑制剂和药物前景； 3.1.4 天冬氨酸消旋酶； 3.1.4.1 定位、结构和功能； 3.1.4.2 抑制剂和药物前景； 3.2 非专一性氨基酸消旋酶 3.2.1脯氨酸消旋酶 3.2.1.1 定位、结构和功能； 3.2.1.2 抑制剂与药物前景； 3.2.2 谷氨酸消旋酶 3.2.2.1定位、结构和功能； 3.2.2.2 抑制剂与药物的前景规划 3.2.3 天门冬氨酸消旋酶 3.2.3.1 定位、结构和功能； 3.2.4 二氨基庚二酸异构酶 3.2.4.1 定位，结构，及功能 3.2.4.2 抑制剂与药物的前景规划 4 结论和未来展望。 引言 氨基酸是自然界中最重要也是最常见的有机分子，因此，他在组成蛋白质结构和作为物质代谢的中间体中扮演着中心地位。氨基酸序列通过逐步折叠组成蛋白质，即，氨基酸序列决定蛋白质的空间三维结构和稳定性。此外，由活性位点形成的氨基酸残基在特殊的环境下是蛋白质形式特殊的功能。 蛋白质中的氨基酸除了甘氨酸外都有一个含r-carbon为中心的立体结构。经过数百万年的进化出现了L型对映体，在哺乳动物中出现了完全真实的具有选择性的左旋异构体。 基于此，蛋白质以该理论为嵌入点，证实，具有r-carbon的氨基酸消旋酶强烈影响蛋白质的功能。不仅如此，半个世纪以来，各种研究证明，在一些植物和细菌中发现了D型氨基酸消旋酶。这些化合物或者是游离的或者存在多肽和蛋白质中。绝大多数细菌产生的大量的D - Ala和D –Alu都能合成肽聚糖。肽聚糖是有力的具有活性的聚合物，能控制细胞壁的渗透压以及细胞形状和稳定性。补充肽聚糖的功能 第一次研究中，D-型氨基酸在动物组织中仅限于两栖动物和无脊椎动物。事实上皮啡肽是第一个从青蛙皮肤中分离出来的D-型氨基酸，镇痛作用是吗啡的一千倍。（图一 皮啡肽） 更值得注意的是，D-型氨基酸的取代物通过其镜像引起活性下降，D-型氨基酸位于氨基酸序列的第二位。随后，D-氨基酸已经在动物细胞中发现其多肽，包括阿片类药物9（deltorphins）（图1），神经肽（achatin和fulicin（图1）和一个家庭抗菌肽， 例如，四肽（图1）在第二个位置含有d-phe从非洲大蜗牛活性心脏和其他肌肉神经组织中分离出来，从而取代了L-苯丙氨酸。 最近，色谱分析技术检测哺乳动物包括人类在内的低浓度的自由D-氨基酸。D-氨基酸主要在大量的动物组织中发现，有D-丙氨酸、D-丝氨酸、D-天冬氨酸。特别的，d-ser主要检测哺乳动物的脑，具体的生物功能保持时间长。事实上尽管如此，在1935年克雷布斯在哺乳动物中发现存在一个黄素酶，即D-氨酸氧化酶。没在真核生物中有选择性的分布，在人类中主要是肾和脑，其生物作用不是很确定。最初D-氨酸在哺乳动物中归因于有活性的内源性微生物菌群,摄入的食物或自发消旋L-氨基酸逐渐老化,这种酶分解D-氨基酸.随后的检测在人体的各种组织中发现,D-氨基酸参与大脑调节。此外，它已表明人类大脑中含有内源性d-ser和D-天冬氨酸，可能作为神经递质参与调节，目前，d-ser和D-天冬氨酸的生理意义是行之有效的.根据其结构特点把这些酶命名为消旋酶． ＜在哺乳动物和细菌中发现不同消旋酶并且具有特异性＞ 在下面各章中将讨论消旋酶的分类、扩散功能、定位、结构特征和在药物中的新发现。 2.1 PLP-dependent 消旋酶 氨基酸的PKa通常在10的21-34次方之间，众所周知，PLP-dependent作为一个内部醛亚胺进攻该酶，与ε-氨基酸残基相结合。被氨基酸残基取代的赖氨酸从内部醛亚胺形成一个新的醛亚胺，称为外部醛亚胺。其特征是酸性强。通过一个外部醛亚胺的加入使蛋白酶底物PKa值由10的21-34降到6-17，数值的巨大下降是由于离域作用形成共轭体系。外消旋作用机理是因为外部的α-H，由于它的强酸性很容易被质子形成一个平面中间体系分子。PLP-dependent消旋酶根据他的三级结构分为五个组，即不同折叠型式的组蛋白。折叠式结构是最常见的结构，他是在不同种类的转氨酶和脱羧酶中发现的，也是在催化α、β、γ消除反应的研究中发现的。原始的折叠型酶是天冬氨酸转氨酶，这