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非酒精性脂肪肝疾病致病機制的探討 ?著重於腸道菌群所扮演的角色 文/譚健民 宏恩綜合醫院肝膽胃腸科 前言 非酒精性脂肪肝疾病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是全球最常見導致肝功能異常的原因。NAFLD本身包含著一系列的慢性肝疾病，其中有屬於良性而可逆的脂肪變性(steatosis)，以及在多種觸發因素及壓力下，進展到嚴重病變的非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH) ，其特徵在於肝細胞已呈現脂肪變性、壞死以及炎症的病理，最終衍生纖維化。 NAFLD盛行率與某些特殊風險因子有關，其中最重要的包括有遺傳易感性以及不適當的生活方式如營養過度或不良以及個體運動量。事實上，在肥胖或代謝症候群的某些特徵中如胰島素阻抗及血脂異常，也與NAFLD衍生關。根據流行病學的研究探討，以年齡、性別、種族因素，顯示NAFLD盛行率為310%，但有趣的是倘若僅限於肥胖孩童及成年人口群中，其NAFLD盛行率可提高至20-80%之間。由最近的研究顯示，約有40%的NAFLD病人會進展為纖維化，而大於50%在4-13年內會進一步發展成NASH。因此，有效的干預措施應給與NAFLD，以免其將來可能發展為NASH及的。 目前而言，NAFLD的真正致病機制仍不太清楚，但最為被廣泛接受的觀念除了遺傳因素之外，obesogenic (肥胖基因)食品的消費量增加，或許亦是導致NAFLD病的重要原因之一，尤其是膳食中富含脂肪及果糖的攝取，亦會導致過量的脂肪生成，其主要經過兩種途徑：一、衍生全身性胰島素阻抗增加，使得游離脂肪酸屯積在肝細胞內; 二內臟脂肪屯積，再加上伴隨而來的胰島素阻抗，使得肝細胞發生脂肪變性。理論上，脂肪肝很容易受到再次的傷害，而使原有的脂肪變性更加劇烈，並促使NASH衍生，而NASH本身的激發因子亦包括有來自脂肪組織脂肪細胞因子的產與釋放的不平衡，進一步引發細胞壞死的炎症反應、氧化應激、激活特定核受體以及纖維化不平衡的衍生。由於全身性胰島素抗刺激的增加，而促使胰島β細胞分泌過量的胰島素，也因而加速肝脂肪異常屯積在肝細胞內，而導致NAFLD的衍生。 gut microbiota)在NAFLD的致病機制中也扮演著極為重要的角色，其本身不僅可加強腸壁的完整性，並由此降低腸壁通透性，再加上阻止細菌移位(bacterial translocation)以及內毒血症(endotoxemia)的形成，並進一步減少氧化反應及肝細胞炎性反應的損傷，以達到提高NAFLD組織學狀態的改善。本文主要是將目前有關益生菌在NAFLD臨床治療上的新治療策略選擇，做一番文獻回顧性的探討(2)。 腸道菌群 1907年，俄國學者élie Metchnikoff首先在保加利亞居民中，發現在其所攝取的發酵牛乳中含有「乳酸菌」，並得知這種乳酸菌可以抑制消化道內的有害細菌，且與該居民普遍存有長壽的現象有關，而由此宣稱乳酸菌具有益於人類健康及促進壽命延長的功效。直到1965年才被 DM Lilly 與RH Stillwe二名學者提出「益生菌」(probiotics)的名稱(4)。 基本上，腸道菌群本身會形成一個複雜的微生態環境。人類胃腸道內存有約1014 CFU(colony-forming unit,菌落形成單位)的細菌，重量約為1.3公斤，其數量亦超過人體細胞10倍，其中包括有大於104的細菌物種，而大部分尚未被培養出來，更有許多尚未被確認的。大部分細菌屬於厭氧性，不同部位的腸道其細菌數量及組合亦不一樣。菌數由胃臟開始存在，並逐步在空腸、迴腸及結腸中增加。腸道菌群本身的組合亦隨著年齡的增長，以及飲食的不同而有所改變。理論上，腸道菌群已被証實在腸道免疫系統的形成中，發揮關鍵作用的角色，其亦可影響全身性免疫系統的功能。 腸道菌群包含有腸道細菌(autochthonous microbes)及僅是短暫在腸道中移置的細菌(transient allochthonous)其中雙歧桿菌、類桿菌以及消化道鏈球菌等專性厭氧菌bligate anerobes)約佔腸道總菌量的99%，escherichia coli)、腸球菌(enterococcus)、乳酸桿菌(lactobacillus)等兼性厭氧菌約佔總菌量的1% bifidobacterium, clostridium, enterococcus, eubacterium, fusobacterium, peptostreptococcus, ruminococcus, lactobacillus以及 escherichia，並由此構成複雜的microenvironment) ，腸H 5-6之間，而腸道菌群短鏈