第五章毒作用影响因素栾洋.ppt

原因出自代谢产物。 S-(-)-沙立度胺的二酰亚胺进行酶促水解，生成邻苯二甲酰亚胺基戊二酸，后者可渗入胎盘，干扰胎儿的谷氨酸类物质转变为叶酸的生化反应，从而干扰胎儿发育，造成畸胎。而R-(+)-异构体不易与代谢水解的酶结合，不会产生相同的代谢产物。 血液中存在的R-和S-沙立度胺应该是等量的 * 第四节 环境因素 * 气象条件 温度 生理、生化系统和内环境稳定系统的改变，如改变通气、循环、体液、中间代谢等并影响化学物的吸收、代谢、毒性 高温引起动物皮肤毛细血管扩张、血循环和呼吸加快，胃液分泌减少，出汗增多，尿量减少。使经皮和经呼吸道吸收的化学物吸收增加；经胃肠道吸收减少，随汗液排出增加，经尿液排出减少 * 气象条件 温度 58种化合物在不同环境温度(8℃、26℃和36℃)下对于大鼠LD50的影响 55种化合物在36℃毒性最大，26℃毒性最小 引起代谢增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8℃毒性最低 引起体温下降的毒物如氯丙嗪在8℃时毒性最高 * 大小 分散度大小 大于10μm颗粒在上呼吸道被阻 5μm以下的颗粒可达呼吸道深部 小于0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出 小于0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁 2001年至2006年细颗粒物平均值地图 红色（即细颗粒物密度最高） 细颗粒物又称细粒、细颗粒、PM2.5。细颗粒物指环境空气中空气动力学当量直径小于等于 2.5 微米的颗粒物。它能较长时间悬浮于空气中，其在空气中含量浓度越高，就代表空气污染越严重。虽然PM2.5只是地球大气成分中含量很少的组分，但它对空气质量和能见度等有重要的影响。与较粗的大气颗粒物相比，PM2.5粒径小，面积大，活性强，易附带有毒、有害物质（例如，重金属、微生物等），且在大气中的停留时间长、输送距离远，因而对人体健康和大气环境质量的影响更大。 * 挥发性 挥发性液态化学物的毒性与其固有毒性和挥发性有关 挥发性大的液态化学物易形成较大的蒸气压，易于经呼吸道吸入 苯=11倍苯乙烯 经皮吸收的液态化学物，挥发性大的较挥发性小、粘稠不易去除的危害性小 挥发性的化学物加入饲料后可因挥发而减少接触剂量 理化性质 * 气态物质的血/气分配系数 血/气分配系数(blood/gas partition coefficient) 定义：当呼吸膜两侧的气体分压达到动态平衡时，其在血液中的浓度和肺泡气中的浓度知比 血/气分配系数越大，表明越易通过简单扩散跨呼吸膜吸收如入血 理化性质 * 电离度和荷电性 外源化合物主要以简单扩散的方式跨生物膜转运，只有非离子化形式可以通过简单扩散通过脂质双分子层 pKa值不同的化学物在pH不同的局部环境中电离度不同，影响其跨膜转运 空气中微粒的荷电性影响其在空气中的沉降和呼吸道的阻留率 理化性质 * 不纯物和化学物的稳定性 不纯物包括原料、杂质、副产品、溶剂、赋形剂、稳定剂和着色剂等 不纯物可能影响受检化学物的毒性，影响对受检化学物毒性的正确评价 评价外源性化学物的毒性应尽可能采用纯品 要了解受检品的组成，成分及比例，以及不纯物 毒物的不稳定可能影响毒性 Synthetic Route of Drug Substances (By-Products) Degradation from Drug Substances (Degradants) Impurities ICH Quality Guidelines on Pharmaceutical Impurities ICH Q3A: Guidelines on impurities of new drug substances ICH Q3B: Guidelines on impurities in new drug products Drug substance ≤ 2g 2g 0.15% or 1 mg, whichever is lower 0.05% Maximum daily dose Qualification Threshold Drug product 10 mg 10 – 100 mg 100 mg – 2 g 2g 1% or 50 μg, whichever is lower 0.5% or 200 μg, whichever is lower 0.2% or 3 mg, whichever is lower 0.15% ? An issue in ICH Q3A/B (1) In Q3B; It is permitted if a drug product (2g/day) contains 0.15% impurity. In maximum, 3mg/day (0.06mg/kg/day） of impurity