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供受体CYP3A5和MDRl基因多态性与肝移植术后患者他克奠司浓度／剂量比的关系 肝移植术后患者他克莫司浓度／N量比的关系 专 业t外科学(器官移植) 学位申请人：李洋 导 师：陈规划教授 中文摘要 背景： 实体器官移植已开展数十年，而对于治疗指数(TI)异常狭窄的免疫抑制剂来 说，如何在治疗效能和毒副作用两个方面取得平衡，一直是器官移植领域的重大 挑战。尽管治疗药物监测(TDM)已经广泛应用于临床，但其本身的局限性使得免 疫抑制剂的个体化用药至今依然举步维艰，药物基因组学(PG)通过对患者相关遗 传因素的研究，可以提供个体药物特征方面的信息，为免疫抑制剂的个体化合理 应用提供帮助。他克莫司是移植术后基础免疫抑制剂，其在体内的吸收、代谢与 细胞色素P450CYP3A5酶及P药物转运体蛋白(P—gp)紧密相关，而这两种酶的编码 基因，CYP3A5基因和MDRl基因的多态性可能为造成其药代动力学个体差异的主要 遗传因素，目前对此方面研究集中于肾移植领域，本研究则通过分析32例肝移植 供受体血液、组织标本，确定其CYP3A5及MDRl基因型，并比较其对患者他克莫司 药代动力学的影响。 目的： 研究肝移植供受体CYP3A5和MDRl基因多态性对术后患者他克莫司浓度／剂量 比的影响。 供受体CYP3A5和MDRl基因多态性与肝移植术后患者他克莫司浓度／剂量比的关系 方法： 研究对象为2009年2月至2009年6月期间于中山大学附属第三医院肝移植 中心接受肝移植手术的32例患者及其对应供体。记录患者术后l周、2周、4 周、12周体重、他克莫司用量及药谷浓度等指标，采用聚合酶链式反应一限制性 内切片段长度多态性(PcR—RFLP)方法测定肝移植供受体基因分型，比较不同基 因型对患者他克莫司浓度／剂量比值的影响。所有计数资料均采用均数±标准差 U检验，所有统计分析均通过SPSS13．0统计软件完成，PO．05为有统计学意义。 结果： MDRl 2677AA基因型在本实验组人群中并未检测到，携带2677GG基因型供体23 2、所有患者他克莫司血药浓度均接近目标血药浓度。术后1、2、4、12周 各患者间他克莫司剂量差异较大，术后l、2、4、12周分别为0．0351±0．0185、 周最大差异分别为6．7、3．9、4、4．3倍。 所有患者他克莫司浓度／剂量比成逐步下降趋势，术后l、2、4、12周分别 mg／kg·d。 VS VS 167．68±47．36；80．86±38．39、86．74±41．82148．91±69．07： 83．35-+18．79、85．39±31．16VS129．60±33．67 ng／ml／ng／m1·kg·d)，术 vs H 供受体CYP3A5和MDRl基因多态性与肝移植术后患者他克奠司浓度／剂量比的关系 309．03___230．12 基因型，供受体MDRl2677GG、GA基因型各组间他克莫司浓度／剂量比无明显差异 (PO．05)。 联合分析供受体CYP3A5基因型，术后2、4、12周，不论受体基因型如何，供 cYP3A5木1／木3基因型患者(PO．05)；供体基因型相同时，受体组间并无明显差 异(0．05)。 结论： 1、肝移植术后要维持一定的目标血药浓度，他克莫司口服需药剂量在个体 之间存在极大差异。 2、供体CYP3A5基因型是影响肝移植术后患者他克莫司血药浓度的重要遗传 因素，供体CYP3A5*3基因多态性与他克莫司浓度／剂量比明显相关，供体携带术l 等位基因的患者需更高剂量他克莫司才能达到目标血药浓度。 关键词：肝移植；他克莫司；CYP3A5；MDRl；基因多态性