头孢类抗生素研发历程及进展-.ppt

头孢洛宁 第二代、未国产，目前用于英联邦国家 结构式 头孢噻呋：第三代，已经国产 头孢喹肟：第四代，已经国产 有些第一代头孢既人用也兽用（美国药典） 五、?头孢类合成主要方法解剖 1. C7 —位氨基改造化学合成(1) 五、?头孢类品种合成主要方法的解剖 1. C7—位氨基改造化学合成(2) 酰氯法（包括改进的酰氯法）： 其中：氯化剂有PCl5、SOCl2、POCl3等。 案例：头孢匹林、头孢磺啶、头孢丙烯、头孢匹胺侧链、头孢拉宗侧链 混合酸酐法： 其中：成酐剂：特戊酰氯）、氯甲酸酯、甲磺酰氯等。 案例：头孢丙烯、头孢氨苄、头孢拉啶等 五、?头孢类品种合成主要方法的解剖 1. C7 —位氨基改造化学合成(3) 活性酯法： 本方法用Ph3P或（C2H5O）3P或（CH3O）3P /促进剂DM 本活性酯制备用DCC/HOBT。此方法用得最多。 三种方法比较—— 1、酰氯法：酰氯往往不稳定，制备条件不易控制，酰氯活性高，反应快。 2、混合酸酐法：混合酸酐纯度不高，产物粗品纯度不高，往往需要精制。但，酸酐活性比酰氯低，反应条件可以略微放宽。比如，含水溶剂可以进行。 3、活性酯法：反应条件温和，副反应少，产物纯度高。此法最优。 但是，具体品种需具体分析，根据情况选择方法。 7α—甲氧基化的几个品种：头霉素 2. 7α—甲氧基化 五、?头孢类品种合成主要方法的解剖 头孢米诺 头孢西丁 头孢替坦 头孢美唑 头孢拉宗 五、?头孢类品种合成主要方法的解剖 由7—ACA为起始物制备7α—甲氧 基—7—ACA 7α—甲氧基头孢母核合成路线图解见下图 2. 7α—甲氧基化 A 法：DE：2318829，DOS：2365582 B 法：Kunio Atsumi, Kiyoaki Katano,Ken Nishihata, et .al.；TetrahedronLett,23, No2977 ~2980, 1982 C 法： HIDEO NAKAO, HIROAKI YANAGISAWA, BUJI SHIMIZU, et.al.； J Antibiot,29, 554~558,1976 D 法：Ronald W. Ratchiffe and B.G.Christense； Tetrahedron Lett, 46, 4653~4656,1973 E 法：TAKEO KOBAYSHI et.al.；Chem. Pharm. Bull,27, 2918~2726,1979 1：H2NNHCOCH2N+（CH3）3CL- 2：2，4-DNPH / TSOH / THF NaI/CH3OH,CH3COOH 1 1 2 fig.2 五、?头孢类品种合成主要方法的解剖 2. 7α—甲氧基化 由GCLE制备AMTZE AMCE为头孢美唑，头孢米诺，头孢替坦，头孢拉宗的重要中间体。占据上市的五个甲氧头孢中的四个。 从前面制备7α—甲氧基—7—ACA看，可由GCLE为起始原料制备AMCE，进而制备出AMTZE。如图所示： 7-MAC意大利工艺 优点：1、不使用重金属，不会对环境造成大的污染； 2、甲氧基化的条件温和。 某厂家引进 工艺 五、?头孢类品种合成主要方法的解剖 3. C3—位改造的化学合成(1) 形成 C=C双键：以GCLE为原料经魏悌烯反应 案例：几个3-位为双键的品种，头孢克肟、头孢地尼、头孢丙烯、头孢妥仑酯等 五、?头孢类品种合成主要方法的解剖 3. C3—位改造的化学合成(2) 形成 C-N键： 1、以GCLE为原料，碘代后缩合。先缩合，后脱除保护基。 2、7-ACA经硅脂化，再TMSI碘代 ，缩合后水解，不需专门脱除保护基。 案例：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢磺啶 五、?头孢类品种合成主要方法的解剖 3. C3—位改造的化学合成 (3) 形成C-S键：该类结构修饰最多，从第一代到第三代头孢，均有品种。 A、碱性溶液加热法 （碳酸氢钠、磷酸盐缓冲液、KSCN等） 本方法收率不高，色泽深，不易纯化。 五、?头孢类品种合成主要方法的解剖 3. C3 —位改造的化学合成 (4) B、三氟化硼法或浓硫酸法制备C3—CH2—S—R 三氟化硼试剂：包括与乙腈、乙醚、碳酸二甲酯的络合物，不同试剂在不同的底物反应中，效果会有很大的不同。有的反应需要加入有机试剂，如三氟醋酸，甲酸，或者甲烷磺酸等试剂。 如头孢曲松，头孢唑南，头孢曲嗪等均选用此方法之一进行C3—的改造。 其他方法：碘代后缩合，但用的不多。 五、?头孢类