药剂学综述靶向制剂的应用及发展方向.docVIP

靶向制剂的应用及发展方向 摘要 靶向制剂可以高效提高血药浓度，减少毒副作用。此文简要介绍靶向制剂的分类，剂型及其应用。 关键词 靶向制剂； 微球； 纳米粒； 脂质体； 应用 靶向制剂的概念起始于诺贝尔医学奖获得者德国科学家Paul Ehrlich于20世纪初提出[1]。随着现代分子生物学、细胞生物学、药物化学以及材料科学等的不断进步和发展，人们开始针对特定疾病的相关靶点，设计和构建靶向制剂，靶向制剂的研究已经成为国内外药剂学研究的热门之一。 靶向制剂的主要优势是可以提高靶组织的药理作用，增强药物疗效，同时减小全身的不良反应，为第四代给药系统（DDs）。由于癌症为世界上较为难治愈的疾病之一，而放射性治疗和化学药物治疗对患者的正常细胞损伤太大，毒副作用强。所以目前，靶向制剂被认为是抗癌药的最适宜的剂型。 1.概述 靶向药物可以通过特异性识别肿瘤组织、肿瘤细胞的特定结构和靶点，将治疗药物最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区浓集超出传统制剂的数倍乃至数百倍，具有特异性的肿瘤杀伤效果，同时减少药物的用量，降低药物不良反应，而且便于控制给药的速度和方式，达到高效低毒的治疗效果[2]。靶向制剂的作用特点[3]主要有：①提高药物对靶组织的指向型；②降低药物对于正常细胞的毒性减少剂量；③增加药物的生物利用度；④提高药物的稳定性。 1.1靶向制剂的分类 靶向制剂的特点是定位浓度、高效、低毒、控制释药、血浓恒定、顺应性提高。靶向制剂通过作用机制上分类，可分为：①被动靶向制剂，药物以微粒(乳剂、脂质体、微囊、微球等)为载体通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官；②主动靶向制剂，是指表面经修饰后的药物微粒，不被单核吞噬系统识别，或其上连接有特殊的配体，是其能够与靶细胞的受体结合等；③物理化学靶向制剂，是应用温度、pH或磁场等外力将微粒导向特定部位。靶向制剂目前常用的药物载体有乳剂、脂质体、微囊、微球、纳米囊、纳米球、磁性导向微粒，也有利用生物技术以单克隆抗体分子为载体与药物结合，或将药物与能够识别受体的配体分子相连接等。 无论是被动靶向、主动靶向，还是物理化学条件响应的机制，都不应该是孤立的绝对的，响应型作用和主动或被动靶向作用可以协同起效，进一步提高药物在靶点部位的释放浓度，提高药效。 2.典型的靶向制剂 2.1脂质体（liposome） 脂质体是由磷脂双分子在水溶液中定向排列成的封闭式多双分子层小球状新型药物载体， 也称类脂小球或人工细胞。其制备简单,具有控释、无免疫原性及提高疗效等特点。皮肤靶向和肺部靶向等都是脂质体的多种靶向部位代表性制剂。在20世纪70年代，Bangham和Ryman首次作为抗癌药物载体。目前，紫杉醇靶向制剂为癌症化疗研究的热点， 具有广阔的临床应用前景。吕宝军等［4］研究发现紫杉醇脂质体具有抑制直肠癌 Colo320细胞增殖的作用。为提高脂质体的靶向性， 近年来随着免疫磁珠等技术的发展， 脂质体表面进行修饰已成为另一个研究的热点， 例如组织器官受体的配体多为糖残基化合物， 将特定细胞具有选择性亲和力的糖残基配体结合在其表面如免疫球蛋白等， 从而使药物具有靶向性。也可利用抗原与抗体间特异性， 将某种抗体修饰脂质体表面制备成免疫脂质体， 提高其对靶细胞的识别能力， 从而使脂质体具有高度专一靶向性。Suzuki等［5］用抗转铁蛋白受体单抗与脂质体偶联制备成能靶向富含TER细胞的免疫脂质体， 发现这种脂质体包裹 DOX能促进DOX 进入 K562/ADM 细胞内， 并使DOX的细胞毒性得到增强。另外，脂质体用作皮肤局部给药的载体已取得瞩目的成就，用亚硝酸控制解聚法制得低分子肝素脂质体喷雾凝胶，经研究表明可明显的促进透皮吸收，作用大于含有等量药物的普通软膏剂和水凝胶剂[6]。 2.2微球（microphere） 微球是指药物分子分散或被吸附于聚合物微球中而形成的微粒分散系统，可以在体内特异性分布，提高药物局部的有效血药浓度，降低全身的局部作用。主要用于注射给药、动脉栓塞和口服等。目前微粒的研究用药多为抗癌药，也有抗生素、抗结核药、抗寄生虫药、平喘药、疫苗等［7］。 微球制剂具有提高药物稳定性和生物利用度，减少药物胃肠刺激，延长药物作用时间的作用，尤其具有靶向作用，对提高药物疗效具有重要意义。微球对药物的适应性要比脂质体强，药物可以分子或微粉状态分散在微球材料中，无论是在制备工艺方面，还是在材料选择方面，微球都比脂质体要简便得多。特别是蛋白质、多肽等生物大分子以微球为载体时，可制成长效注射剂、鼻腔给药或口服给药的微球制剂，从而解决了这类药物在体内易酶解或水解失活、半衰期短等问题[8]。杨帆等[9]以生物可降解材料聚乳酸为载体，制备了聚乳酸红霉索微