Mdm2／MdmX抑制剂-生物通.PDFVIP

中国生物工程杂志　ＣｈｉｎａＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０１５，３５（９）：７８８４ ＤＯＩ：１０．１３５２３／ｊ．ｃｂ Ｍｄｍ２／ＭｄｍＸ抑制剂 覃凌云　陈　蓉　苏正定 （湖北工业大学生物工程学院　湖北省工业发酵协同创新中心　教育部发酵工程重点实验室　武汉　４３００６８） 摘要　Ｍｄｍ２（ｍｕｒｉｎｅｄｏｕｂｌｅｍｉｎｕｔｅ２，又称为Ｈｄｍ２）和 ＭｄｍＸ（ｍｕｒｉｎｅｄｏｕｂｌｅｍｉｎｕｔｅＸ，又称为 Ｈｄｍ４）的异常过表达与近半数的癌症直接相关，设计靶向Ｍｄｍ２／ＭｄｍＸｐ５３蛋白质相互作用位 点抑制剂，解除Ｍｄｍ２和ＭｄｍＸ对ｐ５３的抑制作用有着重要的临床意义。尽管Ｍｄｍ２和ＭｄｍＸ结 构非常相似，但仅有Ｍｄｍ２小分子抑制剂的筛选和设计研究较深入。对依据ｎｕｔｌｉｎ分子构效关 系、结构生物学、组合化学多重优化等手段筛设计 ＭｄｍＸ抑制剂的研究进展进行简述，并讨论天 然产物库在筛选ＭｄｍＸ／Ｍｄｍ２抑制剂新型结构框架的应用前景。 关键词　ｐ５３　ＭｄｍＸ抑制剂　药物设计　天然产物 中图分类号　Ｑ８１６ 　　在Ｍｄｍ２／ＭｄｍＸｐ５３途径中，Ｍｄｍ２（ｍｕｒｉｎｅｄｏｕｂｌｅ 衡［４］。肿瘤的发生与这种平衡的破坏密切相关，因此， ｍｉｎｕｔｅ２，又称为Ｈｄｍ２）作为ｐ５３的下游靶基因，通过 针对Ｍｄｍ２、ＭｄｍＸ在Ｎ端的ｐ５３结合域的分子抑制剂 两种机制调节 ｐ５３。首先 ＮＭｄｍ２（Ｍｄｍ２的Ｎ端 ｐ５３ 的研发早已成为肿瘤药物开发的热门。Ｍｄｍ２的专一 结合域）与ｐ５３ＴＡＤ区域（转录激活结构域）结合阻碍 性抑制剂研究已取得了较大进展，但 ＭｄｍＸ的专一性 ｐ５３的转录激活；其次Ｍｄｍ２作为Ｅ３泛素化酶，可以介 抑制剂研究进展缓慢。由于Ｍｄｍ２和ＭｄｍＸ在Ｎ端的 导ｐ５３的泛素化降解及其空间定位。ＭｄｍＸ（ｍｕｒｉｎｅ 结构相似性，Ｍｄｍ２／ＭｄｍＸ双抑制剂的设计也成为了一 ｄｏｕｂｌｅｍｉｎｕｔｅＸ，又称为 Ｈｄｍ４）也可以通过其 Ｎ端的 种药物设计策略。建立新型的药物筛选蛋白模型，在 ｐ５３结合域（Ｍｄｍ２的同源域）与ｐ５３相互作用。ＭｄｍＸ 天然化合物库中筛选出全新的药物骨架，结合蛋白质 可以作为 Ｍｄｍ２的泛素化靶蛋白被降解，也可以与 与药物的构效关系，改造成全新的抗癌药物可以作为 Ｍｄｍ２形成异源二聚体Ｍｄｍ２／ＭｄｍＸ复合物（这与两者 今后Ｍｄｍ２／ＭｄｍＸｐ５３靶向治疗的有前景的方向。 的锌指结构域有关，构成了ｐ５３泛素化的重要的Ｅ３连 １　Ｍｄｍ２／ＭｄｍＸｐ５３相互作用与癌症发 接酶）。Ｍｄｍ２／ＭｄｍＸｐ５３途径在一些 ＵＳＰ（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ 生相关性 ｓｐｅｃｉｆｉｃｐｒｏｔｅａｓｅ）家族去泛素化酶 （ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅｓ，ＤＵＢｓ）作用下，可以稳定这三种蛋白质，通过 　　肿瘤抑制因子ｐ５３不仅在细胞正常生长过程中发 ［１］ 挥关键作用，其基因变异或功能性失活还与多数人类 去泛素化的差异性，使调节更为精确 。ｐ５３能够诱导 ［５７］ Ｍｄｍ２的表达，在某些选择条件下也可以诱导ＭｄｍＸ的 肿瘤发生紧密相关 。在正常细胞生长过程中，ｐ５３ ［２］ 有着“分子警察”的作用，当基因受损时，ｐ５３暂停细胞 表达 ，也就是说ｐ５３能够诱导产生它的负调控因子。 在转录修饰水平上，为应对细胞压力，会产生Ｍｄｍ２和 分裂，让细胞获得足够时间修复受损基因，如果基因无 ＭｄｍＸ的相关剪切异构体，如 Ｍｄｍ２ＡＬＴ１和 ＭｄｍＸ 法修复，则激活细胞自我凋亡机制（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ），避免细 ＡＬＴ２，因为ｐ５３结合区域丢