抗肿瘤新靶点CDK9及其抑制剂的研究进展-中国药科大学学报！.PDF

学 报 ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　２０１７，４８（２）：２３３－２４１ ２３３ ·综　　述 · 抗肿瘤新靶点 ＣＤＫ９及其抑制剂的研究进展 陈　明，谢周令，李听寒，韦志辉，赵　璐，李志裕 （中国药科大学药学院，南京２１０００９） 摘　要　细胞周期蛋白依赖性激酶９（ＣＤＫ９）是细胞周期蛋白依赖性激酶家族中的一员。与其他ＣＤＫｓ不同，ＣＤＫ９主要在 转录延伸的调控中发挥作用，而不影响细胞周期过程。目前已有多种ＣＤＫ９抑制剂进入了临床研究。本文介绍了ＣＤＫ９的 结构特征和作用机制，比较了ＣＤＫ９与其他ＣＤＫｓ的蛋白结构差异，综述了ＣＤＫ９非选择性抑制剂和选择性抑制剂的构效 关系及研究进展。 关键词　ＣＤＫ９；转录调控；ＣＤＫ９抑制剂；抗肿瘤；靶点；构效关系；进展 中图分类号　Ｒ９１４５　　文献标志码　Ａ　　文章编号　１０００－５０４８（２０１７）０２－０２３３－０９ ｄｏｉ：１０．１１６６５／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－５０４８ 引用本文　陈明，谢周令，李听寒，等抗肿瘤新靶点ＣＤＫ９及其抑制剂的研究进展［Ｊ］．中国药科大学学报，２０１７，４８（２）：２３３－２４１ Ｃｉｔｅｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅａｓ：ＣＨＥＮＭｉｎｇ，ＸＩＥＺｈｏｕｌｉｎｇ，ＬＩＴｉｎｇｈａｎ，ｅｔａｌＡｄｖａｎｃｅｓｉｎｒｅｓｅａｒｃｈｏｎａｎｏｖｅｌａｎｔｉｔｕｍｏｒｔａｒｇｅｔＣＤＫ９ａｎｄｉｔｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｊ ＣｈｉｎａＰｈａｒｍＵｎｉｖ，２０１７，４８（２）：２３３－２４１ ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎｒｅｓｅａｒｃｈｏｎａｎｏｖｅｌａｎｔｉｔｕｍｏｒｔａｒｇｅｔＣＤＫ９ａｎｄｉｔｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ＣＨＥＮＭｉｎｇ牞ＸＩＥＺｈｏｕｌｉｎｇ牞ＬＩＴｉｎｇｈａｎ牞ＷＥＩＺｈｉｈｕｉ牞ＺＨＡＯＬｕ牞ＬＩＺｈｉｙｕ ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙ牞ＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ牞Ｎａｎｊｉｎｇ２１０００９牞Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｔｈｅｃｙｃｌｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ９牗ＣＤＫ９牘ｉｓａｍｅｍｂｅｒｏｆｔｈｅｆａｍｉｌｙｏｆｃｙｃｌｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓＤｉｆｆｅｒｅｎｔｆｒｏｍｏｔｈｅｒＣＤＫｓ牞ＣＤＫ９ｍａｉｎｌｙｗｏｒｋｓｏｎｔｈｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｈａｓｎｏａｆｆｅｃｔｓｏｎｔｈｅ ｃｅｌｌｃｙｃｌｅｐｒｏｇｒｅｓｓＴｈｅｒｅａｒｅｍａｎｙｋｉｎｄｓｏｆＣＤＫ９ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈＴｈｅｄｅｔａｉｌｅｄｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄ ａｃｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＣＤＫ９牞ｉｔｓｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｏｆｐｒｏｔｅｉｎｓｔｒｕｃｔｕｒｅｆｒｏｍｏｔｈｅｒＣＤＫｓ牞ｓｅｖｅｒａｌｓｅｌｅｃｔｉｖｅｏｒｎｏｎｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＣＤＫ９ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ牞ａｓｗｅｌｌａｓｔｈｅｉｒｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｃｔｉｖｉｔｙｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ牗ＳＡＲ牘ａｒｅｄｉｓｃｕｓｓｅｄｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ Ｋｅｙｗｏｒｄｓ　ＣＤＫ９牷ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ牷ＣＤＫ９ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ牷ａｎｔｉｔｕｍｏｒｔａｒｇｅｔｓ牷ＳＡＲ牷ａｄｖａｎｃｅｓ 　　细胞周期依赖蛋白激酶（ＣＤＫｓ）是一类丝氨 性ＣＤＫｓ小分子抑制剂进入临床使用，但最新研究 酸／苏氨酸激酶，在细胞周期调节及细胞转录过程 表明，高度的功能冗余和补偿机制导致特异性作用 中起着关键的作用。人类 ＣＤＫ家族有 １３个结构 于个别调控细胞周期的ＣＤＫｓ已不能成为有效的 ［１－２］ 类似的不同亚型 。这些 ＣＤＫｓ可以被 １０个左 抗肿瘤方法。ＣＤＫ７～ＣＤＫ９调控转录过程，涉及