蛋白酶体抑制剂Bortezomib在大鼠胆道梗阻性肝损伤中的肝细胞保护作用的探究.pdfVIP

] ，＼＼渊删 蛋白酶体抑制剂Bortezom．b在大鼠胆道梗阻性肝损伤中的 肝细胞保护作用的研究 摘 要 目的：胆汁淤积症(CholestasisCs)，是一类临床上常见的肝脏疾 病。由于胆道梗阻，胆汁淤积所导致的一系列病理生理改变会引起进 行性的肝脏细胞损害，如不能及时控制肝细胞损伤，会造成胆源性肝 硬化的产生，甚至诱发肝衰等严重并发症的出现，最终导致患者死亡。 目前临床上针对Cs的治疗手段依然非常有限，治疗效果仍然不甚满 意，其原因可能于调节Cs性肝损伤的具体机制尚不十分明了有关。 近来的研究发现，在Cs中，胆汁酸水平的升高会激活核因子NF．趣。 而NF．1出的表达上调，会进一步激活肝脏内的Kup行er细胞，从而造 成Fas，n师．仅的表达上调，诱发肝细胞凋亡，造成肝功能损害。NF．心 激活同时可造成IL．1，LI．6等炎性因子表达水平的上升，参与炎症反 应加重肝细胞损伤。因此，控制Cs过程中NF．心的水平，极有可能 是减轻Cs性肝损伤的一个重要治疗手段。本实验拟通过建立大鼠胆 道梗阻模型探讨蛋白酶体抑制剂Bortezomib的肝细胞保护作用。方 1 12h，自由饮水，以氯胺酮100 mg／kg腹腔注射麻醉，无菌条件下 取上腹横切口入腹，A组仅行分离胆总管，不予结扎，B，C组距肝门 5nun处游离胆总管后用5．O群手术丝线双重结扎胆总管，关闭腹腔。 术后4天重复上述注射一次。术后7天同样麻醉下处死各组各大鼠， 腹主动脉采血，测定各组大鼠血清转氨酶，总胆红素和总胆汁酸的值， 并取肝组织标本，一部分4％多聚甲醛固定，制备石蜡切片，行苏木 精．伊红(HE)染色观察肝组织光镜下的病理改变；免疫组织化学 法检测NF．心在肝组织中表达情况；一部分．70℃保存，ImPCR法 示，采用t检验，组间比较采用方差分析，方差齐者采用单因素方差 分析，方差不齐者采用H检验，比较各组间在血清学、病理学上的 差别；计数资料采用卡方检验；两者相关性分析采用直线相关分析， PO．05为差异有统计学意义。结果：实验大鼠30只全部存活，(1) HE染色显示，A组肝脏组织无明显异常变化；B组可见肝内胆管扩 张， 肝细胞肿胀、水样变性， 空泡变性、有少量点状或灶状坏死； 汇管区有明显的小胆管、毛细血管以及结缔组织增生；C组肝病理改 变较之B组明显减轻， 可见少量纤维组织、新生胆管增生， 但仍 可见肝细胞肿胀以及少量灶性坏死。(2)血清学显示ALT，TB，TBA 土15．43，1 17．53士17．16，1 A组 C组为1．12士O．21，A组n师．Q mRNA表达较B组降低俨O．01)，C 组较B组降低俨O．05)。(4)免疫组化实验数据采用积分光密度值 (PO．01)。结论：1)梗阻性黄疸时，胆汁淤可导致肝细胞损伤。2) 梗阻性黄疸时，NF．心／p65表达增强，进而导致n盯．仅等炎性因子导 肝脏损伤。 关键词：梗阻性黄疽；核因子1cB；肿瘤坏死因子a；硼替佐米； 肝损伤。 ProteasomeinhibitorBortezoIIlibattenuates in injury hepatic thebile rats duct-ligated asan inbile Abstract：bjectiVe：Ch01estasis，de丘nedinlpainnent acommonoccurrenceinhuman1iverdiseasesandresultsin foH【1atio