聚乙二醇-聚（D，L）乳酸嵌段共聚物载逆转剂FG020326纳米胶束增加药效及其机理的分析研究.pdfVIP

聚乙二醇一聚(D，L)乳酸嵌段共聚物载逆转剂FG020326纳米胶束增加药效及其机理研究 聚乙二醇一聚(D，L)乳酸嵌段共聚物载逆转剂 FG020326纳米胶束增加药效及其机理研究 专 业：肿瘤学 硕士研究生：邓文静 导 师：符立梧教授 摘要 【背景与目的l resistance，MDR)是指肿瘤细胞对一种抗癌药物产生耐 多药耐药(Multidrug 药性的同时，对结构和作用机制不同的多种抗癌药物产生交叉耐药性。MDR已 经成为目前影响肿瘤化疗疗效的主要障碍。MDR的形成机制非常复杂，包括与 细胞膜有关的因素如P．糖蛋白(P．gP)、多药耐药相关蛋白(MRP)、肺耐药相 关蛋白(LRP)和与细胞质／核有关的因素如蛋白激酶C(PKC)、拓扑异构酶II P．gp是一能量依赖性的药物外排泵，能将抗癌药物由细胞内或浆膜层排至细胞 外，使细胞内药物积累减少，从而产生耐药性。 寻找MDR逆转剂与抗癌药物合用，恢复MDR细胞对抗癌药物的敏感性是 克服MDR的策略之一。FG020326是根据构效．活性关系开发的具有强逆转活性 的咪唑类衍生物，和第一代逆转剂如维拉怕米等相比，具有更强的P．gP抑制活 性以及更低的细胞毒性。但FG020326是一个弱水溶性的MDR逆转剂。弱水溶 聚乙二醇一聚(D，L)乳酸嵌段共聚物载逆转剂FG020326纳米胶束增加药效及其机理研究 性化合物临床应用时存在一些局限性，如口服给药后低吸收率和低生物利用度以 及静脉给药后药物的聚集物易引起栓塞等，因此有必要对FG020326的剂型进行 进一步的探索和研究，以最大限度地发挥其逆转效应。 药物载体如微球、脂质体、纳米粒的应用也是克服MDR的一个策略，而且 载药系统能够增加弱水溶性药物的溶解度。有研究表明用多聚物胶束或其它类型 的纳米粒包裹难溶性抗癌药物后能克服耐药细胞对药物的耐药性；也有研究发现 用纳米载药系统包裹逆转剂如PSC833后与表阿霉素联合应用，与没包裹的逆转 剂相比，能进一步增加细胞内抗癌药物表阿霉素的积累。 由于低毒性以及显著的生物相溶性，在绝大多数的两亲性胶束系统中，聚乙 许多药物载体系统中也得到了广泛的研究。载药纳米胶束PEG．PDLLA 及可能机制。 【方法与结果】 KBv200细胞为过度表达P．gP的具有典型MDR表型的人口底癌耐药细胞 Iumol／L时对KBy200 合物均不能增加敏感株细胞对抗癌药物的敏感性，表明这种增敏作用是逆转作 II lit乙二醇一聚(D，L)乳酸嵌段共聚物载逆转嗣FG020326纳米胶柬增加药效及其机理研究 性不是由于空载体内在的细胞毒性或者化疗增敏性引起的。 细胞裸鼠移植瘤模型进行抑瘤实验研究。设生理盐水对照组，VCR单独给药组 (O．2 mg／kg，i．p，q2d)，PEDLLA—FG020326单独给药组(50mg／kg，i．p，q2d)， FG020326(50 mg／kg，i．p，q2d)+VCR(O．2mg／kg，i．p，q2d)联合用药组以及 PEDLLA·FG020326(50 mg／kgti．p，q2d)+VCR(O．2mg／kg，i．p，q2d)联合用 比FG020326与VCR联合用药组对肿瘤生长的抑制作用更为显著，抑瘤率分别 强的逆转活性，并且联合用药组实验动物的体重与对照组相比没有明显的下降。 关于逆转机理的研究很多。不同的逆转剂，其逆转机理不同；同一逆转剂则 可能拥有多种不同的逆转机理：同一逆转剂的不同剂量形式其逆转机理可能也存 更强的逆转活性，因此本文也从体外和体内两方面来初步研究其逆转机理的不 同。 体外实验主要比较肿瘤细胞中Dox的积累量及泵出量，P-gP功能受抑制的 强弱；体内主要比较耐药细胞裸鼠移植瘤肿瘤组织中阿霉素积累量的差异。 m 聚乙二醇一聚(D．L)乳酸嵌段共聚物载逆转剂FG0203