王川等2017年河北科技奖公示表-河北医科大学第四医院科研处.DOC

科技进步奖推荐号： FHFs在心律失常中的作用研究及其应用　 　河北省教育厅 本项目系社会公益类科学技术应用研究课题，其结果对心肌兴奋性的调控、心律失常等心脏疾病具有较大的理论意义和临床应用价值。FHFs）在心律失常中的作用及其应用。这将为临床心律失常的早期发现和治疗提供依据。FHFs在心脏疾病尤其是心律失常中的作用一直未知。我们课题组利用电生理学、分子生物学、细胞生物学、转基因小鼠等实验技术从分子、细胞、组织到整体动物水平详细研究了FHFs在心肌离子通道、动作电位、心肌兴奋性、传导性和心律失常中的作用，最终在人心肌中鉴定到FHFs的表达特征，取得了重要实验结果及数据：我们发现FHF在心脏中有特异性表达，在小鼠心室肌中以FGF13为主，在小鼠心房肌以FGF12B为主，在人心室肌中以FGF12B及FGF13为主，在人心房肌以FGF12B为主； FGF13与Nav1.5有共定位关系，在FGF13心肌条件性基因敲除小鼠的心室肌细胞上，检测到钠电流的电流密度降低，我们进一步发现FGF13氨基末端是引起钠通道门控改变的一个关键部位。为进一步研究FGF3对整体心肌电活动的影响，我们成功制备了FGF条件性敲除小鼠，并记录了心肌细胞动作电位的变化特征。我们又进一步检测了心肌钙电流和钾电流的大小，结果显示敲除FGF13对心室肌钙电流的大小无显著影响，但可明显降低瞬时外向钾电流Ito。利用FGF13心肌敲除小鼠，检测小鼠整体心电活动的影响，发现氟卡尼（IC类钠通道阻断药）未能在野生型小鼠诱导出心律失常，而在FGF13基因基因敲除小鼠可诱导出明显的室性心律失常表型，提示FGF13基因可能是潜在的致心律失常基因。综上所述，我们发现FGF13是一种重要的钠通道调节蛋白并对心肌兴奋性有重要影响，这将为心律失常的产生机制及临床治疗提供重要的实验资料。目前本课题共发表科研论文十余篇，与本项目密切相关的代表性论文8篇，第一作者或通讯作者均为本项目的主要完成人，其中5篇为SCI论文，3篇为国家中文核心期刊论文。最高SCI影响因子为11.551，累计SCI影响因子为24.174。参与本项目的主要完成单位共有5个，分别是河北医科大学，河北省人民医院，河北科技大学，河北医科大学第四医院和河北省中医院，在项目的设计、执行和完成过程中协作良好，为项目的顺利执行提供了有利的保障。我们首次发现在人类、大鼠和小鼠的心房、心室肌中有FHFs及其亚型的特异性表达特征；首次发现FHFs可调节心脏钠通道，这种调节作用与影响钠通道的表达和门控特征有关；首次发现敲除FHFs可影响心肌的兴奋性和传导性和首次利用FGF13心肌敲除小鼠，发现敲除FGF13基因可诱导出室性心律失常表型，首次揭示FGF13基因可能是潜在的致心律失常基因。 心律失常是临床常见病症，会严重损害心脏功能，是引起患者死亡的重要原因之一。目前临床缺乏有效的抗心律失常药物，即使是使用中的各类抗心律失常药物也因其靶向特异性差而影响治疗作用。因此找到能特异性影响心肌兴奋性的基因将对抗心律失常意义重大。通过我们的研究发现如果能靶向调控心肌的FHFs表达则能通过调节心肌兴奋性最终起到抗心律失常作用。因此，FHFs基因有望作为一种新的心脏保护手段用于临床，将使千千万万心脏病患者受益，造福人类。因此，本研究具有重要的理论意义和潜在的应用价值。目前，本成果已经于2013年在河北省人民医院心科针对有此类心脏疾病的住院病人进行了检测，对疾病的预防和治疗取得了一定疗效，获得了很好的经济社会效益。以后还将在与本课题密切合作单位河北医科大学第四医院、河北科技大学校医院和河北省中医院等中推广应用，获得第一手人体实验数据。 1.Wang X,?Tang H,?Wei EQ,?Wang Z,?Yang J,?Yang R,?Wang S,?Zhang Y,?Pitt GS,?Zhang H,?Wang C*.Conditional knockout of Fgf13 in murine hearts increases?arrhythmia susceptibility and reveals novel ion channel modulatory roles. J Mol Cell Cardiol.?2017, 104: 63-74. SCI IF: 4.874。Yang J,?Wang Z,?Sinden DS,?Wang X,?Shan B,?Yu X,?Zhang H,?Pitt GS,Wang C*.FGF13 modulates the gating?properties?of the?cardiac?sodium?channel?Nav1.5?in an isoform-specific manner. Channels