具有抗白血病干细胞活性的倍半萜内酯类化合物的构效关系的分析研究.pdfVIP

中文摘要 中文摘要 据统计显示，每年全球有1200万人被确诊为癌症，760万人死于癌症。过 去的治疗方法侧重于对癌细胞的铲除和杀伤，但是这种传统的治疗方法只是针 对主体癌细胞，忽略了增殖和分化能力最强的肿瘤干细胞。肿瘤干细胞可能是 肿瘤和肿瘤不断扩大的源泉，它具有很强的自我更新和分离增殖能力，但是肿 瘤干细胞经常处于静止状态，对很多药物的治疗是不敏感的。 小白菊内酯(Parthenolide)一类具有a．亚甲基吖．丁内酯结构的倍半萜内酯， 可以选择性地消灭急性骨髓白血病干细胞。但是小白菊内酯的水溶性、稳定性 和生物利用度均较差，因而限制了其作为新型抗癌药的研究。小白菊内酯在酸 性条件下生成的一系列愈创木型倍半萜内酯类化合物，我们经过不同的酸性条 件摸索，合成了愈创木型倍半萜内酯类化合物7个，经过活性筛选，得到了活 性较好的化合物含笑内酯，与小白菊内酯的活性相当，而且它的体外血浆稳定 性相对提高了6倍。将含笑内酯作为先导化合物进行官能团修饰，发现含笑内 酯的活性最高，但是含笑内酯的水溶性较差，因此对它进行了二甲基胺修饰得 到衍生物DMAMCL，提高了水溶性。经过DMAMCL药代动力学研究，发现 在小鼠体内的的DMAMCLCmax为92901士15333 h， ng／mL，半衰期为18．92 MCL的Cmax为10712士1592 h。绝对生物利用度用ISl ng／mL，半衰期为12．66 服和静脉两种给药方式的AUC均值计算，MCL为76．56％。 Arglabin是一种从生长于哈萨克斯坦的苦艾(蒿)类植物中提取得到的倍 半萜丫．内酯，它能够抑制法尼基转移酶，具有抗肿瘤的作用。论文中首次探索 好的立体选择性，并且我们用计算机模拟解释了原理。 关键字：癌症、肿瘤干细胞、小白菊内酯、含笑内酯、Arglabin、半合成 Abstract Abstract to 2million are withcancerwhile7．6 statistics，1 diagnosed According people dieofcancerworldwideeach people year． Thetreatmentmethodsinthe focusedonthe ofcancer this past killing cells，but traditionalmethodforthemain the and only cancer,ignoringstrongestproliferation differentiationoftumorstemcells．Tumorstemcells bethesourceofthetumor may andthetumorcontinuesto hasa self-renewaland of expand，whichstrong separation cancerstem aleoftenina stateandarenot proliferativecapacity．111e cells quiescent tothetreatment sensitive ofmanydrugs． extractshaveanti-