VEGF通路和Notch通路在肿瘤血管生成中的相互作用及靶向药物的研发.docVIP

VEGF通路和Notch通路在肿瘤血管生成中的相互作用及靶向药物的研发 2009,Vo1.33,No.5199 ProgressinPharmaceuticalSciences doi:10.3969/j.issn.1001—5094.2009.05.002 药学进履?综述与专论? 2009年$33卷第5期第199页 VEGF通路和Notch通路在肿瘤血管生成 中的相互作用及靶向药物的研发 原雪.一,郭青龙h (1.中国药科大学江苏省肿瘤发生与干预重点实验室,江苏南京210009;2.江苏先声药物研究有 限公司,江苏南京210042) [摘要】综述VEGF通路和Notch通路在肿瘤血管生成中的作用,重点阐述两者的相互作用在肿瘤血管形成中的 意义,并概述以这两条信号通路为靶点的抗肿瘤药物研发现状. [关键词]VEGF通路;Notch通路;血管生成;抗肿瘤药物 [中图分类号]R963;R979.1[文献标识码]A[文章编号]1001-5094(2009)05—0199—05 InteractionofVEGFPathwayandNotchPathwayinTumor AngiogenesisandtheTargetingDrugDevelopment YUANXue一,GUOQing—long {1.JiangsuKeyLaboratoryofCarcinogenesisandIntervention,ChinaPharmaceuticalUniversity,Naing 210009,China;2.JiangsuSimcerePharmaceuticalRamp;DCo.,Ltd.,Nanjing210042,China) 【Abstract】ThelatestprogressofresearchontheeffectofVEGFpathwayandNotchpathwayintumor angiogenesiswasreviewed.Theirinteractionintheformationoftumorvasculaturewasemphaticallyintro- duced.Thecurrentstudiesandproblemsconcerningblockingthesetwopathwaystodisrupttumorvascula— turewerealsoexplored. 【Keywords】VEGFpathway;Notchpathway;angiogenesis;anti—cancerdrug 1971年Folkman等(NEnglJMed)首次提出了 肿瘤血管生成理论,后有研究发现,当肿瘤的直径超 过1—2innl后,如果没有血管供给养分,肿瘤就会 “饿死”,这说明肿瘤的生长具有血管依赖性.并 且,研究人员发现了一些血管生成刺激因子和血管 生成抑制因子,它们的相对平衡使得大多数血管处 于静息状态,但一些生理条件(如伤口愈合)或病理 条件(如肿瘤形成)会打破此种平衡,启动血管生 成.血管内皮生长因子(VEGF)是最特异和最关键 的血管生成刺激因子,几乎参与了生理性和病理性 [接受日期]2008-12-16 血管形成的每一步.但有序且功能完好的血管生成 还需要许多其它信号通路的参与,Notch通路就是 其中比较重要的一个,它与VEGF通路的相互作用 保证了血管形成的正常进行.由于这两条通路对肿 瘤赖以生存的血管生成具有非常重要的作用,因此 可以作为抗肿瘤治疗的靶点,其相关研究已取得了 较大的进展. 1VEGF通路和Notch通路 自1983年发现VEGF以来,关于它在血管形成 ‘通讯作者:郭青龙,教授,博士生导师; 研究方向:肿瘤药理学; Tel:025E?mail:qinglongguo@hotmail.con 200 药学进履2o09年第33卷第5期第页～ 中的作用已有比较详细的研究.人的VEGF家族包 括VEGF—A,VEGF—B,VEGF—C,VEGF.D和PIGF¨J, 其中VEGF-A(通常称为VEGF)主要参与肿瘤血管 生成的调节.目前已鉴定了3种血管内皮细胞生长 因子受体(VEGFR),分别命名为VEGFR1,VEGFR2 和VEGFR3.VEGFR2在参与血管生成的内皮细胞 中高表达,VEGF的信号主要通过它传导.VEGF与 VEGFR2结合后,VEGFR2发生二聚化和磷酸化,激 活下游信号通路,刺激内皮细胞增殖,同时诱导内皮 细胞迁移,促使血管生成.VEGFR1可竞争性结 合于VEGF,阻止VEGF与VEGFR2的结合. VEGFR3主要参与血管和淋巴管的形成,在许多肿 瘤的脉管基质形成中也有重要作用. Notch受体在大多数细胞的细胞膜上都有表 达,它们在结构上