抑制剂肾病中的应用.pptVIP

免疫抑制剂在肾脏病的应用 浙江大学第一医院肾脏病中心 李夏玉 林维勤 免疫细胞种类及其功能 T细胞：分为辅助性T细胞和细胞毒T细胞 B细胞：可分为浆细胞，产生抗体，提呈 抗原给辅助性T细胞 NK细胞：自然杀伤细胞(natural killer cell)为免疫效应细胞，杀伤不能表达自我蛋白的细胞 巨噬细胞：介导非特异性炎症，在T细胞释放的细胞因子激活下，破坏组织，提呈抗原给T辅助细胞 树突状细胞：特异抗原提呈细胞，捕捉和提呈抗原能力强 非造血细胞，但具有免疫功能，如内皮细胞，肾小管上皮细胞等 免疫反应过程 免疫性肾小球疾病的发病机制 Ⅰ 抗体介导的，免疫球蛋白沉积 原位形成的免疫复合物沉积 内源性抗原(如：抗肾小球基底膜病) 外源性抗原(如药物-半抗原结合和其他植入抗原) 循环免疫复合物沉积 内源性抗原(如：系统性红斑狼疮) 外源性抗原(如：混合性冷球蛋白血症) Ⅱ 细胞介导的肾病，细胞浸润，无免疫复合物沉积 例如：无免疫复合物沉积，快速进展性肾小球肾炎 韦格纳肉芽肿 Ⅲ 免疫细胞因子介导，无细胞浸润或免疫复合物沉积 如：微小病变，局灶节段肾小球硬化 免疫复合物在肾小球的形成 免疫复合物沉积部位 1. 沉积在内皮下和系膜区，释放化学趋化因子，上调细胞粘附分子 → 吸引白细胞 → 急性炎症，渗出改变，如感染后肾小球肾炎，Ⅳ型狼疮 2. 沉积在系膜区，因有一层内皮把免疫复合物与血循环分隔开来，故只有系膜区改变。典型表现为系膜细胞增殖和基质扩张，如IgA肾病，Ⅱ型和Ⅲ型狼疮性肾炎 3. 沉积在上皮下，由于毛细血管壁产生的介质被滤入球囊，因此只有通过C5b ~ 9介导对小球上皮细胞的损伤，如膜性肾病，V型狼疮性肾炎 补 体 激 活 经典途径 抗原/抗体复合物 补 体 生 物 学 作 用 补体系统由20多种蛋白组成，生物学作用有 1. 调理和吞噬，C3b与靶标共价结合 2. 引起炎症，产生过敏毒素(C3a、C5a)，化学趋化剂(C5a) 3. 膜攻击复合物(MAC=C5b~9复合物)插入病原体，但也损伤旁观细胞 4. 增加免疫反应 5. 清除免疫复合物 6. 清除凋亡细胞 引起免疫性肾小球疾病损伤的细胞及其他介质 中性粒细胞、血小板、巨噬细胞、系膜细胞、足细胞 蛋白酶、氧化酶 生长因子、细胞因子 内皮素、一氧化氮 花生四烯酸 凝血和血栓形成 免疫性肾小球疾病的治疗策略 1. 抑制免疫细胞增殖，细胞因子和抗体产生 2. 抑制补体激活 3. 抗凝、促纤溶、抗氧化 常用免疫抑制剂分类 皮质激素类：强的松，甲基强的松龙等 烷化（抑制细胞分裂）剂：环磷酰胺、苯丁酸氮芥、盐酸氮芥 嘌呤抑制剂 非选择性细药物：硫唑嘌呤 淋巴细胞选择性：骁悉 嘧啶抑制剂：来氟米特 钙调磷酸酶抑制剂：环孢素(CsA)、FK506 中药：火把花根片、雷公藤制剂 其它新型免疫抑制剂 特异性地抑制由细胞因子促使的细胞增生(雷帕霉素) 特异性地抑制单核细胞和巨噬细胞FcrR3的表达(药脱氧精胍菌素) ?选择性抗增殖药物（Mizoribine，Deoxyspergualin）? 多克隆抗淋巴细胞血清（ALG,抗胸腺球蛋白）? 单克隆抗体（anti-CD3, anti-LFA, anti-ICAM, anti-IL2受体） ?融合蛋白质（CTLA4 Ig, IL2 toxin）? 正在试验的药物（FTY720等）? 免疫抑制剂作用于T淋巴细胞不同细胞周期 抗原激活 免疫抑制剂作用机制 烷化剂 体细胞 MMF 选择性 B淋巴细胞 DNA和RNA T淋巴细胞 从头合成 FK506