透明质酸通过导单核巨噬细胞耐受导致子宫内膜异位症.pdfVIP

中文摘要 异位灶微环境透明质酸通过诱导单核巨噬细胞耐受 导致子宫内膜异位症 博士研究生 王晓秋 导 师 李大金 中文摘要 子宫内膜异位症(简称：内异症)是妇科最常见疾病，以子宫内膜出现在子 宫腔以外为特征；近年发病率呈升高趋势。正常育龄期妇女约有50％--,90％发生 经血逆流；但仅有少部分人罹患内异症。说明大多数妇女的逆流子宫内膜碎屑能 够被有效清除；而在内异症患者，由于盆腹腔局部免疫微环境改变，导致难以清 除逆流子宫内膜碎屑。由于内异症的发病机制不甚清楚，目前临床尚缺乏积极有 效的治疗方案。虽然免疫因素在内异症发病中的作用己引起广为注意，但其确切 致病机制还亟待阐明。 单核巨噬细胞作为机体免疫应答的第一道防线，不仅能直接吞噬清除入侵抗 原；作为抗原递呈细胞也能激活效应性和／或调节性T细胞，在固有免疫和适应 性免疫均起重要作用。在内异症病灶局部高浓度趋化因子作用下，大量单核巨噬 细胞从外周血被趋化至盆腹腔；然而这些巨噬细胞非但不能有效清除逆流的子宫 内膜碎屑，反而通过分泌生长因子，促炎细胞因子和血管形成因子等，促进内膜 在异位种植生长。因此，这些功能异常的单核巨噬细胞参与内异症的发病。探寻 导致单核巨噬细胞的功能改变的因素，将为揭示内异症的发病机制，及寻找治疗 新策略提供科学依据。 透明质酸普遍存在于细胞外基质，是分子结构非常简单的多聚糖，由重复的 N．乙酰氨基葡萄糖和醛酸组成。透明质酸不仅作为组织骨架成分，且具有由分子 量决定的多种生物学功能。在多种恶性肿瘤，癌细胞能够分泌高水平透明质酸， 可诱导单核巨噬细胞耐受，实现免疫逃逸。然而，我们还不知道透明质酸是否在 内异症的发病中起作用。 中文摘要 内异症是一种雌激素依赖性疾病，由于异位灶微环境升高的雌激素，对孕激 素敏感性下降，使得受雌激素调控的基因异常表达，并与相关因子协同作用促进 内异症的发生与发展。另外，环境污染物也参与内异症的发病，随着人类工业化 进程的加速发展，环境因素可能是导致内异症发病率升高的另一重要因素。二嗯 英(TCDD)是普遍存在的大气污染物，由含碳和氯燃料燃烧所产生，并可在大 气中长期稳定存在。亲脂性的TCDD能够在人体脂肪组织中长期储存，具有类 雌激素和抗雌激素的双重作用，因而参与内异症发病。 本研究假设是：内异症患者盆腹腔异常表达的透明质酸通过改变病灶局部免 疫微环境，促进了子宫内膜在异位种植生长。本研究拟通过构建体外异位灶模型， 探讨透明质酸在调节单核巨噬细胞功能中的作用，及其在内异症发生发展中的作 用机制。 1、子宫内膜异位症盆腹腔透明质酸分泌水平及其调控机制 13例非内异症生育期妇女腹腔液作为对照。应用ELISA方法分析腹腔液透明质 酸水平，发现内异症腹腔液透明质酸水平明显升高；III～IV期内异症较对照组升 高约100倍；且腹腔液透明质酸水平与内异症的期别成正相关，即III～IV期内异 症显著高于I~II期内异症。 为了解析内异症腹腔液高水平透明质酸的来源，我们从异位灶及在位子宫内 膜组织分离子宫内膜间质细胞(EsC)；并从非内异症子宫内膜组织分离子宫内 分析单核巨噬细胞透明质酸分泌水平。我们研究发现，单核巨噬细胞仅分泌低水 平透明质酸，且不受雌孕激素及TCDD的影响。来自在位子宫内膜的ESC较异 位灶ESC能够分泌更高水平的透明质酸；且两者均高于非内异症ESC的分泌水 平。雌激素能够刺激上述三种ESC分泌透明质酸，以10。8M作用最强；尤其对 在位ESC的刺激作用最为明显。孕激素同样也能够刺激三种ESC分泌透明质酸， 依赖性方式促进三种ESC分泌透明质酸，同样对在位ESC的刺激作用最为明显。 2 中文摘要 我们应用雌孕激素序贯处理ESC，以模拟月经周期雌孕激素对ESC的调节作用。 结果显