参附口腔崩解片的制备及质量的分析研究.pdfVIP

中文摘要 l目的 参附汤是临床常用的经典名方，为峻补阳气、益气固脱之剂，其现代剂型主要为 参附注射液。随着参附注射液在临床的广泛使用，其不良反应逐渐增多。本研究在保 留原方显著疗效且用药安全的前提下，对参附汤进行剂型改革，以制备出硬度适宜、 口感良好、崩解迅速、质量稳定、疗效显著的参附口腔崩解片，为扩大参附汤的I临床 应用奠定实验基础。 2方法与结果 2．1参附汤提取工艺的考察 以人参皂苷Rc得率、乌头碱得率和干浸膏得率作为评价指标，对参附汤三种主要 的提取工艺——半仿生提取法、回流提取法和煎煮法进行考察。结果显示，半仿生提 提取法提取物中上述三个指标均最高，故选用回流提取法为药材的提取方法。具体提 取参数如下：每方人参209，黑顺片159，加入lO倍量水提取三次，每次0．5h。该提取 方法用时短，操作简便。 2．2参附口腔崩解片的制备 首先，以体外崩解时间为指标，对崩解剂的种类进行单因素考察，并以体外崩解 时间和休止角为指标，对助流剂、润滑剂的种类进行单因素考察。结果显示，崩解剂 CCMC-Na为19．8秒：助流剂微粉硅胶和滑石粉的体外崩解时间均为42秒，休止角分别 胶作为助流剂，PEG6000作为润滑剂。 然后，以口腔崩解片的体外崩解时间、粉末休止角作为评价指标，采用正交试验 法，对参附口腔崩解片的处方进行优选。 最后，以口感和口腔崩解时间为指标，对矫味剂阿斯巴甜的用量进行考察，发现 当阿斯巴甜的用量为4％时，即能明显改善口感。 质量分数为5％、微粉硅胶质量分数为1．5％、PEG6000质量分数为0．5％、阿斯巴甜质 量分数为4％、主药质量分数为40％。 2．3促渗剂的选择 为了促进药物口腔黏膜吸收，更好的发挥速效作用，本课题对黏膜促渗剂进行了 研究。 以月桂氮卓酮、薄荷脑、1，2．丙二醇、p．环状糊精、羟丙基．IS．环状糊精、油酸作 为筛选对象进行预试验，结果显示，常温下为液态的促渗剂会严重影响片剂的成型性。 例如，加入月桂氮卓酮、油酸等液态促渗剂会使物料的粘性增加，湿度增大，流动性 大大降低。除此之外，粉末直接压片法对辅料也有更高要求。因此，以常温下为粉末 状或固态状的IS．环状糊精、羟丙基．p．环状糊精和薄荷脑作为促渗剂的选择对象，进行 进一步考察。 以牛蛙腹皮代替大型动物的口腔黏膜，建立蛙皮体外黏膜渗透吸收实验模型。以 有效成分人参皂苷Re作为评价指标，采用Franz扩散池，以牛蛙腹部皮肤作为渗透 屏障考察不同种类、比例的促渗剂对参附口腔崩解片口腔黏膜透过作用的影响。计算 不同情况下各时间点人参皂苷Re的9，9对tm)按零级动力学方程进行线性回归， 所得直线的斜率J。。(gg．cm-：．h。)即为稳态透过速率常数。结果表明，大多数组别的J。。 皂苷Re均有促渗作用，尤其是3％薄荷脑组，ER(增渗倍数)值为2．8l，增渗作用最为 明显。因此，本实验选用3％的薄荷脑作为参附口腔崩解片的促渗剂。 2．4参附口腔崩解片质量研究 按照《中国药典》片剂项下质量检查相关规定，本课题对终产品的外观性状、片 重差异、硬度、脆碎度、崩解时限进行了检查，并参照参附脱毒胶囊和参附强心丸等 制剂进行了乌头碱限量检查。 本研究最终产品为淡褐色、片形无珠头、无缺损、厚薄一致、色泽均匀一致、无 明显色斑，片面光洁美观、无皱纹，气特异，味微苦涩。取参附口腔崩解片20片，精 密称定总重量为6909．06mg，求得平均片重为345．45mg，每片重量与平均片重比较， 在规定的限度±5．O％范围内。为满足包装运输，要求终产品在不影响片剂的快速崩解 的前提下具有适宜的硬度，故本制剂硬度需控制在2．5—3Kg范围内，这就导致片剂硬 度较常规口服片剂小，故将脆碎度的限度范围由1％提高至4％。采用崩解仪改良法进 行体外崩解时限测定，测得平均崩解时间为38．4秒。此法操作简便，结果可靠，且与 志愿者口腔崩解实验结果比较，关联性较大。乌头碱限量检查得到的结果为参附提取 物所含乌头碱量为0．026％，按照人参皂苷Re含量测定结果，暂定本制剂每片含人参以 人参皂苷Re计，不得少于0．3500rag。 2．5药效学研究 Ⅱ 本实验从治疗心衰的角度出发，以大鼠为实验动物，注射普罗帕酮，建立大鼠急 性心力衰竭的动物模型。 设立四个实验组，分别为空白对照组fN=5)、模型对照组(N=5)、参附注射液组(N =5)、参附121腔崩解