抗肿瘤抗生素的.ppt

第十三章抗肿瘤抗生素及肿瘤细胞耐药性 ;一些常见抗肿瘤药物对DNA作用的顺序特异性 ;一些作用于DNA鸟嘌呤N2的抗肿瘤抗生素的机制 ;DNA的立体模型（A），以及一些药物对DNA小沟处碱基的作用模式（B） ;第一节 蒽环类抗肿瘤抗生素---一、柔红霉素和阿霉素 ;;柔红霉素和阿霉素的作用机制;由甲醛分子介导的2：1 DNR-CGCGCG共价复合物的三维结构 箭头所示为甲醛分子介导的共价交链。A：从DNA小沟所示；B：从DNA大沟所示。 ;另外一个蒽环类抗肿瘤抗生素诺加霉素（nogalamycin，Ng），它对DNA的嵌入模式跨越小沟和大沟. ;二、双嵌入类化合物;;;;;三、蒽环类抗生素的其他一些作用机制;1、与脂质的亲和力;阿霉素的群集活性，即其与心磷脂结合后影响线粒体复合物I－III，其作用模式可以是：阿霉素－心磷脂（双磷脂酰甘油）复合物与酶促复合物I－III移动在一起（a）；也可以是：阿霉素－心磷脂（双磷脂酰甘油）复合物与酶促复合物I－III分开（b）。这两种情况下，酶活性都受到抑制。;2、钙浓度与膜去极化;3、金属离子的络合; 阿霉素与一种普通金属离子之间形成的双复合物（a）和单复合物（b） ;4、自由基的诱导;蒽环类氧化还原循环以及由此产生自由基的过程 ;多重作用机制:;蒽环类抗肿瘤抗生素的生物学效应和分子作用机制 ;第二节 丝裂霉素C;丝裂霉素类的化学结构 ;一、丝裂霉素通过与DNA交联，作为一种强效的细胞毒损伤物质;二、生物还原性药物活性：丝裂霉素C作为原型起作用;三、由MC导致的DNA烷化和交联的机制;MC的还原活化途径以及通过活化的丝裂霉素对DNA进行交联的机制 ;KW-2149与BMS-181174的化学结构以及经谷胱苷肽活化的机制 ;FR900482和FR66979的还原活化机制 ;丝裂霉素C与DNA单功能和双功能活化形成加合物的机制 ;由MC在对DNA引起交联时的两步反应 ;活化形式的MC中C-10氧原子与DNA之间的CpG顺序－特异性的H-键箭头指向作为共价反应靶位的鸟嘌呤;MC单加合物存在下，专为CG-CG序列交联 ; 单烷化的MC-DNA加合物模式 MC在C4pG5中鸟嘌呤G5残基的N2位烷化；通过MC分子中C10与鸟嘌呤G15之间的键的作用可以形成交链的加合物。 ;第三节 博莱霉素类抗肿瘤抗生素;一个典型的BLM-A2分子由四部分组成：1）末端氨基，参与BLM与核酸的相互作用；2）bithiazole部分，也参与BLM通过DNA小沟与DNA结合；3） 一个假肽部分，通过几个配位键结合过渡态金属，与识别特定DNA序列有关；4） 一个多聚糖部分，其功能尚待讨论。;泰莱霉素（talisomycin）被称为第三代博莱霉素，其疗效比博莱霉素好，而毒副作用较小。泰莱霉素的化学结构。 ;一、博莱霉素类抗生素的作用机制;1、博莱霉素－金属－O2 复合物氧化还原特性;在有氧（a）或无氧（b）情况下，将分别导致DNA链的切割，以及在DNA链保持完整的情况下释放游离碱基和产生一种氧化性破坏的糖。 ;1、博莱霉素－金属－O2 复合物氧化还原特性;A：金属离子Co（III）与PEP的结合模式。来源于PEP的5个氮供体原子和1个氢过氧化物基团与钴以特有的几何性状结合；其赤道面上的配体包括腺嘌呤上的次级胺、嘧啶N5的P、咪唑的N1，以及酰胺氮上的H；其轴向对CoPEP的配体为Man-NH2和HO2-（对CodPEP的配体为A-NH2和HO2-）。B：CodPEP-CGTACG复合物的三维结构。红色的圆球代表钴离子；CodPEP的金属结合结构域在靠近G8-T9的DNA小沟中结合；注意HO2-基团与T9的H4’邻近。C：CodPEP的嘧啶环通过识别一个鸟嘌呤碱基的氢键与G8-C5碱基对结合，形成一个三联体。 ;2、与核酸的相互作用，在DNA上的切割转移性;3、在染色质上的切割特异性;4、其他核酸的切割;5、与蛋白质的相互作用，BLM水解酶;6、博莱霉素抑制蛋白BRP;三、博莱霉素的毒理学1、博莱霉素对动物细胞的作用;2、博莱霉素遗传毒性效应;3、博莱霉素细胞毒性效应;4、质膜限制BLM细胞内摄作用及BLM细胞毒性;第四节 其他类别的抗肿瘤抗生素一、放线菌素D;放线菌素D的化学结构 ;放线菌素D的作用机制;ActD-GATGCTTC复合物 ;二、烯二炔类抗肿瘤抗生素;一些烯二炔类抗肿瘤抗生素的化学结构（A～C）以及通过Bergman重排形成双自由基的机理;作用机制;三、链黑菌素;链黑菌素的化学结构 ;2、链黑菌素的DNA损伤效应;;3）SN诱导的染色体及DNA损伤的预防;四、偏端霉素A和倍癌霉素A;偏端霉素A(A)的化学结构以及偏端霉素-CGCAAAT