适应性临床试验设计若干问题探讨.docVIP

适应性临床试验设计若干问题的探讨杨进波摘要：适应性设计代表着临床试验的未来发展方向已是不争的事实，但在具体操作层面还处于争议之中，主要原因在于这种方法在研究设计和统计分析方面仍然存在一些尚未解决的问题，相关管理部门尚未正式认可。本文结合文献和具体审评工作，对适应性设计若干问题进行探讨。关键词：适应性设计；临床试验； ? ??? 众所周知，新药的研发是一个充满变数且不断做出复杂决断的过程，这就要求试验设计应该具备可变动性，以便于在试验过程中对其进行调整。在这种情况下，适应性设计（adaptive design）的提法也应运而生[1]。??? 尽管适应性设计诞生之后受到了很多国家企业界和管理当局的关注，并且近年来也一直是统计学界、临床试验工作者和管理当局一直争议和探讨的热点问题，但到目前为止，适应性设计一直未能广泛应用。其主要原因在于这种方法在研究设计与统计分析方面仍然存在一些尚未解决的问题，而且尚未被相关管理部门正式认可。本文结合文献和具体审评工作，浅谈相关问题，敬请各位老师指正。1、适应性设计的基本认识??? 目前尚没有全球公认的“适应性设计”的定义，一般认为，适应性设计（adaptive design）是指在试验开始之后，在对试验的整体性与有效性不导致破坏的前提下，依据前期试验所得的部分结果调整后续试验方案，从而及时发现与更正试验设计之初的一些不合理假设，以减少研究成本，缩短研究周期的一大类研究设计方法的总称。??? 适应性设计并不是什么崭新的理念，它与期中分析和成组序贯试验方法（group sequential trial methods）有内在的联系。ICHE9 中有这样的规定：“如果试验进程中确实需要调整，调整变化的内容必须在研究方案中予以补充说明。其中尤其要注意的是，由于这些调整变化对分析或推断产生的影响，所选择的分析方法必须保证第类错误大小保持不变”。但适应性设计与期中分析和序贯研究又有本质的不同，它允许在试验开始之后，在不破坏试验的整体性与有效性的情况下，可以依据所得部分试验结果调整后续试验方案，这是适应性设计给当今的临床试验带来的崭新的东西。2、为什么要采用适应性设计??? 之所以要采用适应性设计，是因为：(1) 试验开始时，研究者永远没有足够的信息去设计一个完美的临床试验。(2) 但研究者应当尽量避免临床试验失败（或不能反映药物真实的疗效和安全性）的风险。(3) 在不破坏试验的整体性与有效性的情况下，应当加快研究效率。因此进行设计时应该相当慎重，考虑周全（包括相应的调整方案的措施）。当前期研究数据和信息表明与试验之初的预计明显不符时，应当进行相应调整。常见的举例如下：(1) 如果中期分析临床试验实际的方差远大于期望值，那么计划的样本量将会被低估怎么办？如仍按原样本量进行试验，肯定达不到预期的检验效能，将给试验带来偏差（第类错误加大）。——应根据试验前一阶段获得的资料信息重新估算样本量(2) 如果疗效在某一亚组非常突出而在另一亚组并未表现怎么办？如果研究者知道治疗对某些类型的患者无效，那么继续所有亚组的入组将没有意义。——应当调整入组方案(3) 如果中期分析临床试验的结果提示疗效出现的时间与研究者预想的不同怎么办？如果研究者忽视这一重要信息，将会对整个试验带来偏差，加大试验失败的风险。——应当对疗效指标，疗程等进行调整(4) 如果在研究者的试验开始进行之后，管理当局发布了新的指南，并且指南建议采用与研究者不同的试验终点怎么办？如继续按原方案进行试验，试验注定要失败，因为选择了与注册管理当局的认识不一致的主要疗效终点，且不能提出充分的科学性依据。——应当调整疗效终点指标3、适应性设计希望改变什么，可能改变什么??? 适应性设计之所以给当今的临床试验带来了崭新的东西，是因为它允许在试验开始之后，在不破坏试验的整体性与有效性的情况下，依据所得部分试验结果调整后续试验方案，可进行如下项目的调整：1) Sample size样本量？2) Treatment arms (delete, add, change)剂量？3) Objectives (non-inf vs. sup)试验对象？4) Sample size allocation to treatments（受试者的比例分配）5) Population (e.g. inclusion/exclusion criteria/subgroups)（入选/排出标准）6) Statistical test strategy: log-rank-other tests（统计方法）7) Endpoints change（试验终点的改变）8) …??? 应当指出，以上各种改变对试验带来的影响（偏差）是不同的，因此应当控