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制药企业生产环境监控 课程介绍 污染来源与去除 环境监测 环境监测技术 什么是环境监测？ 环境监测是用于评价生产环境控制效果的一种工具。 对于有微生物质量要求的药品生产而言，药品制造厂房洁净生产区和其它控制环境过程都是药品生产保证程序中的一个重要部分。 环境控制程序 为了确保生产环境能够持续稳定地符合药品生产的要求，必须建立完整的环境控制程序，主要内容包括： ?合理的厂房设施设计与维护 ?文件系统 ?经过验证的清洁和消毒程序 ?可靠的工艺控制 ?良好的设施管理 ?有效的洁净区出入控制 ?有效的培训、资格确认和评价程序 ?原料与设备的质量保证 环境监测数据采集的执行需符合GMP要求 ?主管环境监测程序的人员必须具备足够的科学知识，并经过适当的培训和授权。 ?所使用的设备系统必须经过验证，培养基必须用恰当的方法制备，所有规程必须以书面方式确定并遵照执行。 ?取样点的选择和监测频率。 ?警戒和纠偏标准 ?建立书面文件体系以确定偏差 ?对超警戒和/或纠偏数据所做的任何措施都应该有一个反馈机制来进行跟踪。所有数据应当进行记录和趋势分析。 取样点的选择 取样应有代表性，应当有助于找出关于特定规程、设备、原料以及工艺方面的真正或潜在的污染问题。 不要带入污染。如果取样人员自己受到污染，那么在取样过程中也非常可能会对产品造成污染。 取样点的选择需考虑的因素 ?微生物污染最有可能对产品质量造成负面影响的位置。 ?最能够体现在真正生产中最严重的微生物增殖的位置 ?是否有统计方面的考虑，是否基于网格状分布 ?能够代表在清洁、灭菌或消毒过程中最难以达到的区域 ?可能有助于污染扩散的活动 ?在指定位点的取样活动是否会干扰环境，从而造成取样结果的错误或直接污染产品 取样点的选择 取样的位置，选择导致产品生物负荷增高的因素取样和监测。 ?与产品接触的来源，包括压缩气体 ?室内空气 ?生产设备 ?工具 ?关键位置表面 ?存储容器，传送带 ?人员的手套 ?水 ?不与产品接触的来源，墙壁、地板、天花板、门、椅子、桌子、检测设备以及通道。 取样频率 ?取样频率必须能够确定系统的潜在缺陷 ?单一的取样方案并不适用于所有的环境 ?根据实际操作变更，药典要求，显著微生物污染变化趋势 ?新增设备或公用工程和房间的新建等因素，可以进行临时或永久性的取样频率变更 ?单个监测点的频率可以低于整个系统或区域的频率 ?降低监测频率前，必须对照目前与所拟定的频率回顾历史数据 警戒和纠偏标准 标准的设立用于确定潜在或真实的性能偏差，确定变化及变化的程度，以便在产品质量受到负面影响之前及时采取纠偏措施 并不是所有情况都需要设立警戒和纠偏标准 一般来说，纠偏标准都由法规或行业指南确定，而警戒标准则由环境监测的历史数据分析确定 污染菌的鉴定 菌落形态 革兰氏染色结果 自动或手动鉴定系统等 污染菌的鉴定 可用于下列情况的调查： ?无菌检查结果阳性 ?培养基灌封结果阳性 ?警戒纠偏标准偏离 ?杀菌剂耐受增强的微生物引入 污染菌的鉴定 如检测到之前未出现的菌，表明系统发生变化，需进行调查。 分离菌鉴定结果可以被用作分析污染源的有效证据。比如微球菌常常能在皮肤上发现，假单胞菌则与水有关。 调查/纠偏措施 调查和纠偏措施的步骤应该以书面计划的形式预先确定。 开始调查或纠偏措施前必须排除取样和实验室误差的可能。 ?通知恰当的管理者 ?开始调查以确定在特定参数下产生偏差的原因和结果 ?进行纠偏措施以解决问题 ?跟踪回顾以评估纠偏措施的效果 药品制造系统环境监测点 ?水 ?压缩空气 ?空气监测 ?设备表面监测 ?人员监测 水的监测 ?水系统的取样应与生产规范保持一致性 ?选择分配系统的取样点，应能够证明整个分配系统的微生物污染水平 ?取样后尽快进行微生物检测。如果无法立刻进行，应当将样品于冰箱中冷藏，一般检测时间不得晚于取样之后24小时 压缩空气的监测 ?减压阀 ?用于加压或者覆盖无菌盛液器中产品的压缩气体应该通过疏水性的空气过滤装置过滤后进行取样 ?用于无菌环境的压缩空气应通过无菌级过滤器的过