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P21ras基因及其及鼻咽癌关系探究进展 　[关键词]基因鼻咽癌研究进展 1.p21ras基因结构[1]Ras癌基因是应用肿瘤细胞基因组转导小鼠成纤维细胞并使其在裸小鼠体内形成瘤灶筛选克隆的癌基因家族之一。此基因定位于人染色体6p21.l上，基因全长85kb，含3个长度分别为68bp、450bp、1600bp的外显子，翻译起始信号位于第二外显子，其cDNA长约2.1kb，编码Mr为21x103、含495个氨基酸的蛋白，称为p21ras，是一种核蛋白。在哺乳动物细胞中，ras癌基因家族有三个结构类似的成员，即Ha-ras、Ki-ras和N-ras。三种Ras蛋白质的一级结构的氨基酸末端序列是高度一致的，其区别主要是羧基末端的20个氨基酸残基序列。2.p21ras的功能2.1P21ras在细胞信号转导途径中起重要作用。P21ras定位于细胞膜是其被激活的根本前提；核苷酸交换蛋白（GEFs）促使P21ras同GDP分离而转同GTP结合，形成P21ras-GTP复合体，从而激活P21ras，使细胞内信号转导系统开放。P21ras具有GTP酶活性，可水解GTP为GDP，p21ras与GDP结合而失活，使细胞内信号转导系统处于关闭状态。2.2P21ras基因突变是癌基因激活的一个重要机制。Ras基因点突变后p21ras氨基端的甘氨酸被其他氨基酸取代而丧失a螺旋，使p21ras的GTP酶活性减弱，水解GTP为GDP作用受抑制，p21ras持续与GTP结合，使细胞无休止地分裂和增殖。还发现p21ras的GTP酶活性受两类调控蛋白的调控，一类为鸟苷酸释放蛋白（GNRP），能使p21ras－GTP复合物释出GTP；另一类为GTP酶激活蛋白（GAP），后者为Mr120x103胞质蛋白，当其与p21ras的氨基端结合后，可升高p21ras的GTP酶活性100倍，加强GTP水解为GDP，使p21ras－GTP变为p21ras-GDP，节制细胞分裂信息的传入。GAP对已发生点突变的p21ras则无此作用，因ras基因点突变热点第12、13和61位编码子正是GAP与p21ras的作用点。由于p21ras与GTP稳定地结合，使细胞持续增殖，导致细胞转化和恶变。2.3Ras癌基因参与细胞周期的调节[2]。体外实验证实,H-ras癌基因能破坏细胞染色体的稳定性和细胞周期检验点的功能。Ras对G1细胞周期素具有抑制作用，抑制细胞进入细胞分裂周期。2.4Ras蛋白的突变与激活能使某些类型的细胞发生恶性转化。同时，在Ras蛋白作用机制上游的某些蛋白质，也是通过对ras基因表达的作用，使细胞进行恶性转化的，其机制尚未明确。2.5Ras癌基因与细胞程序性死亡的调节有关。实验表明，将一种显性负调节V-H-RAS突变体（116Y）基因导入到人慢性髓性白血病细胞系K562细胞中进行表达，可以诱导细胞发生程序性死亡。 　3.p21ras与肿瘤 研究发现，肾细胞癌、结肠癌、卵巢癌等都有P21ras基因的表达[3]。 王翠莲等[4]报道小肠癌的P21ras阳性率为39.1%，雷讯[5]等报道鼻咽癌 的P21ras阳性率为45.7%，说明P21ras表达异常与肿瘤的发生、发展有关。但 Land等[6]提出Ras癌基因的活化及致癌作用，必须与其他癌基因的协同作用， 单个Ras基因突变激活后，即使其基因产物达到致癌水平仍不能致癌。在对大肠腺 瘤及腺癌的研究中，k-ras基因突变率检测结果比P53基因突变率高，引起P21蛋白 过度表达，癌旁粘膜、腺瘤都有不同程度的突变和蛋白表达，说明ras基因突变及 P21蛋白表达是大肠癌发生的早期事件［7］。在腺瘤向腺癌转化过程中起作用， 伴ras基因突变的腺癌有较大的恶变倾向［8］。大肠癌存在k-ras、P53两种基因 突变，提示在大肠癌发生过程中存在突变型ras基因与突变型P53基因的协同作用。 同时，在大肠癌发生过程中可能还存在其它癌基因和抑癌基因。Vogelstein[9] 也提出Ras癌基因突变激活及多个抑癌基因失活（如P53等）与大肠癌的发生有密切 关系，尤其是抑癌基因的失活更为重要。P21ras的过表达与肿瘤转移关系有多篇 报道。如P21Ras过表达与胃癌淋巴结转移率为81%，而P21Ras阳性的为55.5% ，(P〈0.05），提示P21Ras过表达与胃癌淋巴结转移呈正相关[10]。　 4.P21Ras与鼻咽癌 研究显示P21Ras癌基因主要在鼻咽癌形成早期起作用，鼻咽癌约70－80% 有P21Ras蛋白的表达，90%左右有ras基因的突变，但与组织学类型、分化程度及 预后无关[11]。PorterMJ[12]等通过检测41例石蜡包埋标本检测鼻咽癌中P2 1Ras癌基因的表达，也认为P21Ras癌基因蛋白在鼻咽癌组织中有较高的阳性表 达，阳