X-连锁无丙种球蛋白血症探究进展.docVIP

X-连锁无丙种球蛋白血症探究进展 　【摘要】; X-连锁无丙种球蛋白血症（X- linked agammaglobulinemia，XLA）属于原发性体液免疫缺陷病中的一种，又叫Bruton病。近年来，由于Bruton酪氨酸激酶（Brutons agammaglobulinemia tyrosine kinase，BTK）基因突变导致B细胞发育障碍，所以不能产生免疫球蛋白。本文就近年来对BTK的遗传学特性、基因突变、分子致病机制及诊断和等的进展作一综述。 ; 【关键词】; X-连锁无丙种球蛋白血症（XLA）；Burton酪氨酸激酶（BTK）；诊断；治疗 ; 【Abstract】; X-linked agammaglobulinemia（XLA ）belongs to the primary immunodeficiency disease（PID）， calls Bruton disease.Recently，it can not generate immune globulin，because of the mutation of the Brutons agammaglobulinemia tyrosine kinase （BTK） gene，which leads to developmental disorder of the B cell.This article reviews the genetic characters，mutation analysis，molecular pathogenic mechanism and therapy of the BKT gene. ; 【Key words】; XLA；BTK；diagnosis；therapy ; X连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia，XLA），又称Bruton无丙种球蛋白血症，是最早发现的人类原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease，PID）之一，Bruton（1952年）首次报道。患者临床上以反复细菌感染为特征，血清中各类免疫球蛋白明显降低或缺乏，对抗原刺激不能产生抗体应答，血循环中B淋巴细胞减少，淋巴结及淋巴组织缺乏生发中心和淋巴滤泡，骨髓中无浆细胞，但前B淋巴细胞数量正常，T淋巴细胞数量及功能正常。典型病例为出生后半年左右开始反复化脓感染（如肺炎链球菌或嗜血流感杆菌）或迟至幼年发病，患者体内缺少成熟B细胞，基本上不能自主产生免疫球蛋白，必须依靠免疫替代疗法维持体液免疫水平。该病严重危害患者健康，危及患者生命。80%～90%［1］临床诊断病例可检出相关致病基因BTK发生突变，而其他10%～20%［1］的病人存在其他，有研究显示常染色体编码Igφ［2，3］、μHC［4］和LC的基因存在突变。 ; 1; BTK的遗传学特性大多数PID的遗传形式已经明确，几乎均为单基因遗传，多数为常染色体隐性遗传，其次为X连锁隐性和常染色体显性遗传。大多数情况男性发病，女性携带，但也有男性携带者不发病的报道。60%的PID突变基因的DNA序列已被克隆，突变位点（包括突变基因定位的染色体节段和基因位点）和突变形式（单个核苷酸缺失、替代、插入、移码突变、无义或错义突变等）也已确定［5］。在WHO PID专家委员会的指导下，成立了有关疾病基因库，记录登记全球范围的PID基因突变及其类型。多基因遗传性PID的确定较困难，至今尚无确切的报道。 ; 1.1; BTK的蛋白结构; BTK蛋白为B细胞信号传递系统中的重要蛋白，属于非受体型蛋白酪氨酸激酶Tec家族的一员，该家族的成员还包括TEC、ITK/TSK/EMT和BMX。Tec家族蛋白酪氨酸激酶包括5个不同的结构区段（见图1），从N末端起为PH（pleckstrin homology；PH）段，约有120个氨基酸，TH（Tec homology；TH）段约有60～80个氨基酸SH3（Src homology3;SH3）段约有60个氨基酸，SH2段约100个氨基酸，激酶催化段约280个氨基酸［6］。 ; 图1; BTK蛋白的组成（从N端开始）包括5个区域：PH、TH、SH3、SH2和激酶区。 ; 注：图上边的数字代表各段的氨基酸长度，图下边的数字代表不同的外显子及其相应的位置。 ; BTK蛋白的空间结构多数已测明，包括PH区、TH区的前半部、SH3区和激酶催化区［7］，SH2区的结构可借用其他蛋白激酶的类似结构进行研究。这些三维空间结构可用于分析突变造成的蛋白空间结构的改变。 ; 1.2; BTK基因的分子结构及其突变分析; 在20世纪80年代，多位学者DNA多态性标志分析的，成功地将XLA的缺陷基因定位于X染色体中部（Xq21.3-22）的2cm