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新生淋巴管及肿瘤转移探究进展 　 【关键词】 肿瘤; 转移; 新生淋巴管; 血管内皮生长因子 肿瘤转移是肿瘤患者预后不良的一个重要因素。目前的研究发现，新生淋巴管是影响肿瘤转移的一个重要因素，随着对淋巴管标记物和新生淋巴管生长因子研究的深入，新生淋巴管与肿瘤转移之间的关系已成为当前肿瘤转移研究中的重点，本文即对两者关系研究中的进展作一综述。 1 淋巴管的来源及功能 胚胎中淋巴管的来源目前有两种理论。一种认为其来源于胚胎静脉的内皮细胞，并且通过内皮细胞的出芽形成组织和器官周围的淋巴管。另一种理论认为：在可能存在的淋巴管瘤的间质中存在原始的淋巴管，它们可通过淋巴管的断裂口进行融合，并进一步通过向心性生长进行融合及与静脉连接。 淋巴系统是一个广泛的毛细管网状结构，它收集渗透到器官内的大多数管道内的液体。它是一个两端开放性的，单向的转运系统。相对于血液循环来说，淋巴系统的主要功能是保持组织间液的平衡和蛋白质的对流。同时，组织间液的流动有助于沿着淋巴内皮细胞移行的淋巴管道的形成、增殖、并最终形成有功能的毛细淋巴管网[1]。 在肿瘤转移过程中，对于血管来说，要求肿瘤细胞穿透其基底膜并且迁移到血管的细胞层。相对来说，由于淋巴管的基底膜薄且不连续，不能对肿瘤细胞构成有效的屏障作用，因此肿瘤细胞侵入淋巴管要容易一些。此外新生淋巴管可从外部逐渐长入肿瘤内部，减少细胞基质的连接，使肿瘤细胞被动进入新形成的淋巴管。 2 新生淋巴管的标记物 要了解新生淋巴管是否参与肿瘤转移，首先必须知道肿瘤转移过程中是否有新生淋巴管形成，因此寻找新生淋巴管的标记物是研究过程中的一个重要方面。目前已知的淋巴内皮细胞标记物有：血小板内皮细胞粘附分子/CD31（PlastocyteEndothelial cell adhesion molecule, PECAM/CD31）， CD34， 血管假性血友病因子（Von Willebrand Factor， VWF），血管内皮生长因子受体3(vascular endothelial growth factor receptor 3，VEGFR3)，淋巴管透明质烷受体1(lymphatic vessel hyaluronan receptor 1，LYVE1)，PROX1，Podoplanin，趋化因子受体D6（Chemokine receptor D6），巨噬细胞甘露糖受体（Macrophage mannose receptor），Desmoplakin，5核苷酸酶等。 PECAM/CD31和VWF在内皮细胞中广泛表达，其在淋巴管内皮细胞中的表达不具有特异性。 LYVE1是连接蛋白超家族的一员，它是CD44透明质烷的同系物。LYVE1可能与跨淋巴管内皮细胞的透明质烷转运有关，特别是与组织透明质烷从间质向淋巴转运有关，LYVE1可能调节粒细胞或肿瘤细胞进入输入淋巴管的管腔，从而提高了区域淋巴结的转移[2]。 VEGFR3是一种受体酪氨酸激酶，最早在胚胎发生的血管内皮中表达，是早期胚胎大血管形成中的一个关键因素。在成人中，VEGFR3主要存在于淋巴管内皮中，活化后可以引起新生淋巴管的形成。现在的研究已证实，VEGFR3是成人淋巴管内皮细胞特异性的标志物。 Podoplanin是一个43KD的质膜蛋白，缺乏Podoplanin的小鼠由于淋巴管的缺陷一出生即死亡，这些淋巴管的缺陷包括淋巴管转运的减少、先天性的淋巴管水肿和淋巴管的膨胀[3]。 PROX1是内皮细胞亚群的一个标记[4]，定向剔除PROX1基因后不影响血管系统的发展，但却可特异性的抑制淋巴系统的出芽生殖。 Desmoplakin是连接淋巴系统扁平内皮细胞的一个蛋白，它可标记小淋巴管，但在大的淋巴管中则不表达。 巨噬细胞甘露糖受体是一180KD的甘露糖受体，主要在巨噬细胞谱系中表达，但也可在小鼠淋巴内皮表达，不过在人类淋巴管中尚未发现该受体[5]。 随着对这些受体研究的深入，我们可以清楚地了解肿瘤转移过程中新生淋巴管的生长、分布及所起的作用。 ３ 影响新生淋巴管生长的因素 如果肿瘤转移与新生淋巴管形成之间存在必然的联系，则新生淋巴管的形成是一个必然的步骤，影响其生成的因素也必然会影响肿瘤转移。目前影响新生淋巴管生成的分子因素包括生长因子、酶、受体，基质蛋白和转录因子等等。其中对血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)家族的研究是目前一大热点。 VEGF家族包括：VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD和胎盘生长因子(placenta growth factor，PIGF)。每种因子都有自己特定的受体。其中与新生淋巴管形成关系密切的是VEGF