新型降脂药依泽替米贝的研究进展.pdfVIP

维普资讯 国外医学药学分册 2006年4月 第33卷 第2期 新型降脂药依泽替米贝的研究进展 梁 磊综述 廖端芳 审校 (南华大学药物药理研究所 ，湖南 衡阳 421001) 摘要：依泽替米贝是先灵．普劳公司与默克公司共同研制开发的一种新型的降脂药，美国FDA于 2002年批准上市。它作用于小肠刷状缘的NPC1L1、膜联蛋 白．2．小凹蛋 白．1、氨肽酶N等蛋白质， 起着抑制胆固醇吸收的作用。它的作用机制与他汀类药物互补，后者可以抑制体 内胆 固醇合成。 临床试验表明，依泽替米贝无论是单用还是与他汀类联合应用，都能收到很好的降脂效果，并且降 脂的同时能降低低密度脂蛋白胆固醇水平，升高高密度脂蛋白胆固醇水平。另外，依泽替米贝对一 些难治性的遗传性高胆固醇血症如家族型纯合子高脂血症有很好的疗效。 关键词：依泽替米贝；降脂；靶点；临床 中图分类号：R972．6 文献标识码：A 文章编号：1001—0971(20o6)o2—0117．03 高脂血症是心血管疾病的高危因素，临床上常 米贝吸收入血以后可与葡萄糖醛酸结合，并存在肠肝 用于治疗高脂血症的药物主要有胆固醇合成抑制剂 循环，几乎特异地定位于小肠粘膜细胞 J。虽然依泽 (如他汀类)、苯氧酸类(如贝特类)、胆汁酸螯合剂 替米贝已经在美国等一些国家被批准上市，人们对它 (如考来烯)和其他可以升高高密度脂蛋 白胆固醇 进行了大量的基础研究和临床试验，但对它的作用机 (HDL—C)的药物(如烟酸衍生物)。这些药物各有其 制的阐述还不是很肯定，可以说是众说纷纭。 优缺点，人们也一直没有停止过研究开发新型的降 1．1 可能的作用靶点蛋白 脂药物。依泽替米贝(ezetlmibe，SCH58235)是先灵一 Davis等_33_用生物信息学的方法筛选出了一种 普劳公司与默克公司共同研制开发的一种新型的降 可能与肠道吸收胆固醇相关的在小肠中段高表达的 脂药…，于2002年底经美国FDA批准上市，商品名 蛋白质——NPC1u蛋白(它因为与NPC1蛋白有同 为Zetia。它在常温下稳定，极易溶于甲醇、乙醇和 源性而得名，而NPC1的缺陷可导致严重的胆固醇 丙醇，不溶于水，熔点为 163C。其化学名为 1一(4氟 蓄积症)。应用 NPC1L1基因敲除的小鼠实验时发 苯基)．3(R)[3。(4．氟苯基)一3(s)．羟苯基]．4(S)一(4一 现，NPC1L1基因敲除小鼠不服用依泽替米贝和正常 羟苯基)．2．丙内酰胺。从 1998年开始有关于依泽替 的小鼠服用依泽替米贝后胆固醇的吸收率基本相 米贝的文献报道，到2002年FDA批准其上市只用了 同，而且依泽替米贝对基因敲除小鼠的胆固醇吸收 短短的4年时间，本文对其基础研究和临床试验进 没有进一步的抑制作用。这说明NPC1L1蛋白是依 行了综述 。 泽替米贝作用于胃肠道的一个靶点。 Smart等l4J在研究斑马鱼时发现，膜联蛋 白．2．小 1 基础研究 凹蛋白一1(annexin．2．caveolin．1)复合物是肠壁细胞吸 依泽替米贝是一种新型选择性胆固醇吸收抑制 收胆固醇必需的转运复合物，依泽替米贝通过使这 剂，目前认为它作用于小肠刷状缘，影响外源性胆固 种复合物解聚而抑制胆固醇的吸收，在哺乳类动物 醇的吸收 。但它与胆酸螫合剂不同的是，它不影响 中也同样存在着这一复合物。 Valasek等l5J对小凹蛋白．1基因敲除的小鼠实验 胆固醇酯、甘油三酯和脂溶性胆固醇的吸收。依泽替 时发现，小凹蛋白．1基因敲除鼠和正常鼠的