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细胞周期及视网膜色素上皮细胞生长 　 作者：左玉霞，马素红，郑燕林 【摘要】 目前玻璃体视网膜手术在治疗PVR方面取得了巨大成功但是手术并不能完全阻止甚至可能刺激RPE细胞的迁移和增殖，从而导致PVR的复发。RPE细胞是参与PVR形成的一种重要细胞，因此有关药物抑制RPE细胞增殖的研究受到重视，本文综述了近年来影响RPE细胞周期药物的研究进展.展望了通过调控RPE细胞周期来抑制细胞增殖以防治PVR 的前景。 【关键词】 细胞周期 0引言 在病理情况下，视网膜色素上皮（RPE）细胞在多种生长因子、趋化因子及黏附分子等的协同作用下，移行至玻璃体腔内、视网膜下和视网膜表面，重新进入细胞周期，开始增生，分泌一系列细胞因子及细胞外基质，最终形成牵拉性膜，导致牵拉性视网膜脱离。因此，如何通过调控RPE细胞周期来抑制细胞增殖可能是防治PVR 的一种新策略。 1细胞周期及调控 1.1细胞周期 细胞周期（cell dividing cycle）[1]指细胞从一次分裂结束开始生长到下一次分裂终止所经历的过程。细胞周期的概念由Howard和Pelc 1951年首次提出，并将细胞周期分为间期（G0）与分裂期，间期包括DNA合成前期（G1期），DNA合成期（S期），DNA合成后期（G2期）；分裂期（M期）又分为前期、中期、后期和末期。Lajtha还提出细胞周期中存在一个G0期，此期细胞不参加细胞增殖，适当刺激后可以重新加入细胞周期开始分裂。各种细胞的周期时间不同，差异主要在于G1期的长短不同，在离体培养条件下可通过控制外在条件使细胞分裂减慢或停止，但无论采用什么手段均停顿在G1期，这表明，细胞一旦通过G1期就注定要完成S、G2、M期。M期所持续的时间较短，一般为30～60min;分裂间期的时间跨度较长，根据细胞的类型和所处的条件不同而不同，有几小时、几天、几周或更长。细胞周期所持续的时间一般为12～32h，人的细胞周期约为24h：分裂期30min，G1期9h，S期10h，G2期4.5h。 1.2细胞周期调控 细胞之所以能够忠实的复制，依赖于细胞周期蛋白（cyclin）对细胞周期蛋白依赖性激酶CDK(cell dependent kinase)的激活和抑制物对它的抑制，以及细胞周期检查点的监控。 1.2.1细胞周期调控因子 ①CDK：CDK是一类重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，主要生物学作用是启动DNA的复制和诱发细胞的有丝分裂，以复合物形式出现，该复合物分为催化亚基和调节亚基两部分，催化亚基为CDK,调节亚基为细胞周期蛋白。CDK活性调节方式主要有3种：第1种是磷酸化和脱磷酸化调节，第2种是由调节亚基cyclin起作用，只有与cyclin结合后，CDK才有活性，第3种是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白（CKI）的调节作用。②cyclin：cyclin细胞周期蛋白是一类随着细胞不同时相而发生的蛋白质，主要有5种：A、B、C、D、E，它们能与CDK结合，根据cyclin调控细胞周期时相的不同，分为G1期和M期。G1期细胞周期蛋白包括C、D、E 3种，在G1期和G1/S交界处发挥作用，启动细胞周期并能促进DNA合成。M期细胞周期蛋白包括A、B两种，在G2/M交界处发挥作用，诱导细胞分裂。 1.2.2细胞周期调控 细胞周期通常存在2个检测点，即DNA合成开始的G1－S检测点和有丝分裂的G2-M检测点。这2个检测点可发生DNA的损伤和突变，从而将受损细胞阻滞在细胞周期相应的时相进行DNA修复，无法修复的细胞则发生凋亡或死亡[2]。G1期合成的专一蛋白称为触发蛋白（Trigger protein），触发蛋白的积累有助于细胞通过G1期R点进入S期，G1期之末是推进细胞周期的一个关键时刻，也是药物作用于细胞周期的一个敏感点。P21WAF1P27Kip1及c-myc蛋白为细胞中G1-S检测点的重要调节因子[3]，其中前两者属细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂家族CKI,主要通过抑制G1-S检测点中各种周期蛋白及其依赖性激酶来调节细胞周期[4]。近几年研究发现，不管cyclin、CDK和CKI，还是其他相关因子对细胞周期的作用都是通过视网膜母细胞瘤基因产物Rb蛋白来实现，Rb蛋白对细胞周期中最为关键的两个调控点Gl-S和G2-M起到一种“闸门”的作用，在G1和G2期，Rb蛋白上的多个磷酸化位点都处于非磷酸化或低磷酸化状态，与转录因子E2F结合成复合物形式，抑制与细胞周期相关基因的转录表达，发挥稳定的细胞周期抑制作用，在G1和G2末期，控制该调控点的相应细胞周期蛋白合成增加，与相应的CDK结合，使Rb蛋白磷酸化，从而导致E2F的释放，游离的E2F启动多种基因的转录表达。因此，Rb蛋白的功能状态最终决定着细胞周期的进程[5]。 2对RPE细胞周期影响的药物 近年来诸