胶质瘤分子病因探究.doc

胶质瘤分子病因探究 　【摘要】 　　随着高通量分子生物技术的完善，寻找胶质瘤确切的分子病因成为可能。在基因工程鼠模型制作过程中发现了多个癌基因和抑癌基因的敲除、转入或转染后发生了类似人类的恶性浸润性胶质瘤，但所谓的“癌前期变”的责任分子尚未明确。胶质瘤干细胞的研究成功和迅速发展为之开拓了新途径。胶质瘤干细胞、神经干细胞和正常胶质细胞三者间能否转化、转化条件的探索是当今研究的胶质瘤分子病因的新策略。在神经干细胞向胶质瘤干细胞演变过程中寻找上述的责任分子是研究者看好的新途径。 【关键词】 胶质瘤　胶质瘤干细胞　神经干细胞　分子病因 　　 Molecular Etiology of Glioma Abstract：With progress on techniques of high?鄄throughput molecular biological detection, it is possible now to pursue the precise molecular etiology of glioma. Malignant invasive gliomas like human counterpart have been obtained in genetic engineering mice models when knockout, knock?鄄in or transfected with several oncogenes or tumor suppressor genes. However, definite molecular pathways responsible for “pre?鄄cancer change” remain unclear. Successful studies on glioma stem cells and rapid progress on relevant investigation has provided new approaches on etiological study of glioma. Whether it would be transformable among glioma stem cells, neural stem cells and normal gliacells and on what condition transformation would happen, these questions form new strategies on glioma etiology study, especially for moleculars responsible of transformation from neural stem cells to glioma stem cells. Key words：glioma; glioma stem cells; neural stem cells; molecular etiology 雄性原核中，然后转入假孕鼠输卵管，试图制作基因工程鼠肿瘤模型，遗憾的是在仔鼠中未发生胶质瘤。直至1995年，Andrew Danks用星形细胞特有的骨架蛋白（GFAP）基因和抑制p53抑癌基因蛋白活性的SV40 Tag基因联合导入受精卵雄性原核制作成功的基因工程鼠，产生了低恶性星形细胞瘤，但SV40是病毒基因，并不是人源基因。进入21世纪，研究者用多种基因修饰的方法制作胶质瘤发生的分子模型获得成功，提示胶质瘤分子病因研究进入了新时代。 1 基因工程鼠与胶质瘤分子病因 近几年，采用基因转染、基因敲除等方法已经建立了一批胶质瘤基因工程鼠。实验发现，①Ras、V?鄄Src、Rb和SV40与星形细胞瘤发生有关：把一个含有GFAP启动子及V12H?鄄Ras的基因转入鼠胚胎细胞后能发展成星形细胞瘤[2]。也有用GFAP调控元件控制下的V?鄄Src激酶制作而成[3]。还有通过Rb家族蛋白质特定性灭活制作的[4]。转染的SV40 T抗原能抑制p53也能产生星形细胞瘤。②PDGFR，RCAS/tv?鄄a，INK4a?鄄Arf与少突胶质细胞瘤发生有关：采用RCAS/tv?鄄a转基因系统，如果转到的是GFAP高表达的成熟细胞中，约40%的鼠产生少突细胞瘤或混合型少突细胞瘤；若把tv?鄄a转基因鼠与缺少INK4a?鄄Arf基因位点的次级鼠杂交繁殖则能增加间变性少突胶质瘤的发生率。也有在超声成像指引下直接把荷有PDGF?鄄B基因的MMLV载体注入胚胎鼠脑内，产生多种类型肿瘤，其中少数的是少突细胞瘤，多数的是胶母细胞瘤[5]。③Ras、Akt、Nf1、Cis与多形性胶质母细胞瘤发生有关：把Ras和Akt联合转入Ntv?鄄a转基因小鼠可诱导产生