AD病人.docx

第二节阿尔茨海默病(Alzheimer病；AD)阿尔茨海默病是病因未明的原发性退行性脑变性疾病。多起病于老年前期或老年期，潜隐起病，缓慢进展，以智能损害为主。病理改变主要为皮层弥漫性脑萎缩，神经元大量减少，并可见老年斑、神经元纤维缠结、颗粒性空泡小体等病变，胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著减少。起病在65岁以前者（老年前期），多有同病家族史，病变发展较快，颞叶及顶叶病变较显著，常有失语和失明。先天愚型者本病发病率较高。本病约占全部痴呆病人的55%，目前已成为发达国家主要保健和社会问题之一。我国亦将该病列为“九五”重点攻关研究的疾病之一。流行病学资料显示，65岁以上人群中痴呆患病率为4%～6%，并随年龄增长而增高，80岁以上老人的患病率为20%左右。部分病人有明显阳性家族史，称家族性阿尔茨海默病，推测可能为常染色体显性遗传，起病常较早。一、病因与发病机制AD的病因目前尚不清楚。主要危险因素有年龄、家族遗传史、脑外伤和Down氏病。一般认为是各种致病因素相互作用的结果。近十年多来，研究证实基底前脑区的胆碱能神经元退行性病变与AD密切相关。AD病人尸检和活检均显示基底前脑内胆碱能神经元有70%～80%缺失，突触前Ach的高亲和力胆碱摄取系统功能明显降低，降低的程度与AD病人的智能障碍密切相关。现介绍几种假说如下：1.免疫假说衰老伴有免疫机制降低。很多证据表明，在机体免疫功能降低时，淀粉样蛋白可在组织中沉淀。研究发现，老年期AD的血清异常免疫球蛋白和抗神经抗体水平高于正常对照。AD病人亲属免疫系统疾病发生率高，如女性先证者家族史中突眼性甲状腺肿发病率高，又如AD病人中风湿样关节炎、系统性红斑狼疮患者较多，提示AD可能与自身免疫有联系(Heston等，1981)。2.中枢胆碱能系统功能低下假说患AD时，除皮层下胆碱能系统功能低下外，NE、5-HT、DA系统的功能也低下，但以胆碱能系统障碍较明显（表9-1）。AD时海马和皮层胆碱能神经元的原发性变性和胆碱乙酰转移酶(CAT)减少，以额、颞叶皮层，杏仁核和海马最明显。有人报告，CAT活性降低与细胞外老年班(SP)、细胞内神经元纤维缠绕(NET)密度增高呈负相关，与痴呆心理测验分降低呈正相关。因此胆碱能系统活性低下可能是AD的主要病理因素。表9-1 正常衰老，老年期AD(SSAD)与老年前期AD(PSAD)的中枢改变3.神经病理学和生化研究AD的神经病理学改变是脑皮层弥漫性萎缩，脑沟增宽，脑室扩大。病理组织学改变为额、颞叶皮质细胞大量死亡脱失。细胞外老年斑(SP)或轴突斑(NP)，细胞内神经元纤维缠结(NFT)和颗粒空泡变性称为三联病理改变。(1)SP和NFT形态学研究：电镜研究发现，SP超微结构为破碎的神经纤维网，呈球形，直径10～150nm,其核心为淀粉样蛋白及铝硅盐沉淀物，周围为神经轴突末梢、小神经胶质细胞、巨噬细胞、纤维性星形细胞，分布于新皮层、海马、杏仁核。海马是膈区—海马—边缘系统胆碱能回路的重要部位，与记忆密切相关，可能是AD病人记忆损害的病理基础。NFT是一种异常神经元，胞浆内充满直径约10nm的纤维丝，以螺旋形式互相缠结，称双螺旋丝，直径可达200nm，主要分布于新皮层（如海马），晚期可扩展到皮层各层。NFT是神经元轴索损害的标志。(2)皮层下神经核病理改变：皮层胆碱能神经纤维大部来自皮层下边缘系统胆碱能神经元，如Meynert基底核、内隔核和斜嗅束核。AD病人的这些神经核团有广泛变性和脱失。(3)神经生化研究：1997年美国生物学家Prusiner在研究退行性脑病的蛋白颗粒（朊病毒）方面获诺贝尔生理医学奖，他证实除了细菌、病毒、真菌和寄生虫外，空间构象变异的蛋白质可以成为蛋白质致病因子即朊病毒(prion)，对应蛋白质单体称为朊病毒蛋白，相应疾病称为朊病毒病。这些疾病目前统称为海绵状脑病，其神经病理特征主要表现为中枢神经系统神经元退行性死亡，伴有脑胶质细胞大量增生，使脑细胞呈空泡样变和海绵样变，并有典型的淀粉样斑块沉积。在人类主要有克—雅病、致死性家族性失眠症，在动物界代表性的疾病有疯牛病等，其共有病症为痴呆。AD在病因学、发病机制和病理变化方面都与上述疾病有相似之处，变异蛋白体淀粉样蛋白（朊病毒）在脑内沉积，引起机体免疫系统反应，导致中枢的胆碱能神经元的退行性变和死亡。(4)分子遗传学研究：分子遗传学研究显示，阿尔茨海默氏病的致病基因座定位分4种类型，即定位在21号染色体21q11.2-21q22.2的APP基因、在14号染色体14q24.3（AD3座位）的S182基因（即早老素1基因）、在1号染色体1q31-1q42（AD4座位）的STM2基因（即早老素2基因），以及在19号染色体19q13.2的APoE基因。①AD的APP基因定位在21号染色体，基因产物体淀粉样蛋白(A