头孢菌素、大环内酯类的结构改造掌握β-内酰胺类抗生素各 bb - 药物化学.pptVIP

第十二章 抗 生 素;知识目标：;能力目标：;抗 生 素;简 介;案例分析;第一节β-内酰胺类抗生素 ;β-内酰胺类抗生素的分类与结构特征;基本结构;β-内酰胺类抗生素的结构特征;青霉素类、头孢菌素类和单环β-内酰胺环类的β-内酰胺环的α位连接一个酰胺侧链。 β-内酰胺类抗生素抗菌活性与旋光性密切相关。青霉素类有3个手性碳原子，所有8个异构体中，只有绝对构型为2S、5R、6R者有活性。头孢菌素类有2个手性碳原子，其绝对构型为6R、7R。;相关链接;相关链接;青霉素类;相关链接;典型药物;性 状：本品是一个有机酸，不溶于水，可溶于有 机溶剂。临床上常用其钠（或钾）盐以增 强其水溶性。青霉素钠（或钾）盐为白色 结晶性粉末，味微苦，有引湿性。;;不耐碱。青霉素在碱性条件下的分解反应为：水解产生青霉酸而失效，进一步裂解为D-青霉胺和青霉醛。 不耐酸。青霉素在酸性条件下发生水解反应的同时，进行分子重排：在pH=2时，分解为青霉二酸；在pH=4时，分解为青霉烯酸，经分子重排生成青霉二酸，在强酸或氯化汞条件下裂解为D-青霉胺和青霉醛。所以青霉素不能口服，因胃酸会使β-内酰胺环水解及酰胺侧链水解，导致其失效。 不耐酶。青霉素刺激金葡萄球菌或其他一些细菌产生一种叫β-内酰胺酶的物质，能使β-内酰胺环开环，失去抗菌活性。这是细菌易对青霉素耐药的原因。;鉴别： 本品的钠或钾盐水溶液加稀盐酸则析出游离青霉素白色沉淀，此沉淀在乙醇、氯仿、乙醚或过量盐酸中溶解。本品在酸性条件下加热，再加盐酸羟胺和三氯化铁显紫红色。此反应也为β-内酰胺环的共同鉴别反应。 作用： 本品临床上主要用于革兰氏阳性菌（如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等）所引起的全身或严重局部感染，是治疗梅毒、淋病的特效药。但也存在较大缺点，主要是存在过敏反应，且抗菌谱窄。青霉素G只对革兰氏阳性菌及少数革兰氏阴性菌效果好，对大多数阴性菌则无效。; 课堂活动;拓展提高;半合成青霉素;半合成青霉素改造方法;半合成青霉素的结构特征;;化学名:（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（5-甲基- 3-苯基-4-异???唑甲酰氨基）-7-氧代-4-硫 杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐一 水合物。 ;性 状：本品为白色粉末或结晶性粉末，味苦。易溶 于水，微溶于丙酮。 稳定性：本品在弱酸性条件下，在水浴中加热30分 钟，放冷后在339nm处有最大吸收。因苯唑西 林发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。 作 用：本品为耐酸、耐酶青霉素，临床主要用于耐 青霉素G的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的 感染。;性状：本品为白色结晶或结晶性粉末，味微苦，有引 湿性，在水中易溶,有一手性碳原子，R构型， 临床使用其右旋体。;稳定性：本品的水溶液不太稳定，一方面会发生青霉 素的各种分解反应，另一方面在室温放置24h 可生成无抗菌活性的聚合物。其主要原因是 侧链中游离的氨基酸具有亲核性，可以直接 进攻β-内酰胺环的羰基，使β-内酰胺开环 发生水解和聚合反应。 鉴 别：本品具有α-氨基酸的性质，与茚三酮试液作 用显紫色，加热后显红色。 作 用：本品为临床使用的第一个广谱青霉素，且耐 酸，可以口服，但口服效果差。对革兰氏阳 性和阴性菌都有效。; 课堂活动;实例分析;头孢菌素类; 青霉素过敏反应极易发生，而且会发生交叉过敏，对其中一种青霉素过敏，对其他青霉素也会过敏。而头孢菌素类药物的过敏反应发生率低，且极少发生交叉过敏。原因在于两者的抗原决定簇不同。;拓展提高;拓展提高;半合成头孢菌素 ;临床上常用的半合成头孢菌素药物;化学名：（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯 乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环 [4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物。 又名先锋霉素Ⅳ号、头孢力新。 ;性状：本品为白色或微黄色，有结晶型和非结晶型 二种，微溶于水。在干燥状态下稳定。遇 热、强酸、强碱和光能促使本品降解。 鉴别：本品具有β-内酰胺环的共同鉴别反应。本 品与茚三酮试液呈颜色反应。 作用：本品为半合成第一代口服头孢菌素，对呼吸 道、扁桃体炎、咽喉炎、脓毒症有效，对尿 路感染有特效。;实例分