吲哚布芬对映体的白结合：游离部分的药代动力学 — 单次或多次服用外消旋-吲哚布芬后的研究.pdfVIP

手性，14：736741 (2002) 吲哚布芬对映体的蛋白结合吲哚布芬对映体的蛋白结合：游离部：游离部分的药代动力学分的药代动力学 — 单次或多次服用外消旋单次或多次服用外消旋-吲哚布芬后的研究吲哚布芬后的研究 吲哚布芬对映体的蛋白结合吲哚布芬对映体的蛋白结合：：游离部游离部分分的药代动力学的药代动力学 单次或多次服用外消旋单次或多次服用外消旋吲哚布芬后的研究吲哚布芬后的研究 1 2 FRANCISZEK K. GLOW KA * AND JOHN CALDWELL 1 波兰波兹南K. Marcinkowski医科大学药学院物理化学系 2英国伦敦南肯辛顿帝国理工学院医学院生物科学系 摘要 采用浓度范围为2.5100.0 mg/L 的外消旋体混合物或纯(+)S对映体，对吲哚布芬 （INDB）对映 体和人体血清蛋白的结合进行了研究。此外，对游离 （未结合）INDB对映体和总INDB对映体的药代动力 学进行了研究：1）健康志愿者单次服用200毫克外消旋体INDB片剂，及2 ）处于稳定状态的闭塞性动脉 硬化患者。INDB的游离部分通过超滤方法得到。采用外消旋体混合物，两种对映体的结合参数是不同的， 表明了在蛋白结合中对映体的选择性。()R对映体与人体血清白蛋白的结合更牢固，缔合常数K = 11.95 ± 0.98 x 105 1 5 1 M ，结合位点n = 0.72 ± 0.02。与此相较，(+)S对映体K = 4.65 ± 0.02 x 10 M , n = 0.92 ± 5 1 0.01 。当单独研究(+)S对映体的结合时，缔合常数K (2.10 ± 0.18 x 10 M )要低一些，结合位点的数量增 加到n = 1.87 ± 0.17。对映体之间发生竞争，()R对映体置换与其相对的对映体。与血清蛋白结合的两种 对映体的分数是99.0%，随着对映体初始浓度的降低而增加。在健康志愿者中，(+)S对映体比与()R对 映体消失得快，导致(+)S对映体的AUC较低。总INDB对映体的浓度存在明显差异。()R 和(+)SINDB 的平均未结合分数分别是0.45%和0.43% 。在还服用其它药物的闭塞性动脉硬化患者中，稳定状态时游离 (+)S对映体的水平比()R对映体高。长期服药时，游离对映体分数增加到约为1%。我们的结论是，(+)S 对映体消失速度快与其同血清蛋白的结合较弱有关。手性，14:736-741, 2002. © 2002 WileyLiss, Inc 。 关键词：()R和(+)S吲哚布芬对映体；外消旋体；蛋白结合；药代动力学；超滤法；游离浓度和总 浓度；RPHPLC；志愿者；患者 吲哚布芬 （INDB），(±)2[(1氧代2异二氢吲哚基)苯基]丁酸，是一种血小板活化、粘附和聚集的 抑制剂，通过环氧合酶可逆性地抑制花生四烯酸代谢而发挥作用。随后，降低血小板聚集的有效激动剂血 16 栓素A2 的形成。乙酰水杨酸引起的酶的不可逆酰化相比，环氧合酶的抑制是暂时的、可逆的 。INDB的丁 酸侧链包含一个非对称α碳原子，这样，INDB以(+)S和()R对映体存在。虽然环氧合酶对活性的抑制主 要取决于(+)S对映体24 ，但是，到目前为止，INDB在治疗中一直以外消旋