五、研究自然遗传变异,用反向工程学绘制基因型-表型遗传.PDFVIP

五、研究自然遗传变异，用反向工程学 绘制基因型-表型遗传图谱 在人群中发生的自然遗传变异可以在基因型和表型关系的研究中发挥巨大的作用。我 们知道，每一对等位基因都可以通过直接或间接的方式对生物体的性状造成影响，但等位基 因通过重组和分离又可以在子代中随机分布，所以通过比较个体对同一基因扰动 （ge net ic perturbation ）产生的性状之间的异同点，就可以推测出该基因扰动 （变异）是造成这一性状表 型 （例如疾病）的原因还是该表型造成的结果。随后，将这些因果关系构建成一个因果网络， 那么 “基因型－表型关系图谱 （genotype-phenotype map ）”的大致框架便搭建起来了。 尽管人类步入基因组时代已有十多个年头了，但是，想要弄明白基因组数据的真正意义还 是比获得这些数据要困难得多。全世界的科学家手上已经搜集了大量的基因、转录体、蛋白质 以及代谢产物的数据。不过，阐明这些海量数据之间存在的复杂关系却并非一件容易的事情。 当代生物学家的中心任务是将这些相互作用联系起来，构建一个可以预测生物体整体运行规律 （模式）的模型。 下文中将要介绍如何通过对生物系统进行干扰试验来构建 “因果网络” （causal network） 模型。有了这个模型，人们就可以很容易地将基因型的改变 “翻译”成相应的表型结果。在这 个因果网络模型中，有很多因果关系是直接通过对共表达基因的相互关系或细胞组份之间的相 互作用得出的，但还有很多因果关系则是对复杂的生理学、行为学、与环境的相互作用等等关 系进行综合分析之后得出的 （知识框1）。人们将通过观察现象推导出因果关系的方法称作反向 工程 （reverse engineering ），这是因为此类研究的目的不仅仅是鉴定出那些在功能上相关或位 点相近的分子，更重要的是希望能够弄清楚整个系统如何以一个有机整体行使功能。 知识框1 因果网络真的存在吗？ 知识框1 因果网络真的存在吗？ 实际上，因果网络这个概念一直都存在争议。很多生物学家都对通过统计学方法发现的因果关系表示怀 疑，也对因果网络模型到底有多大用处而心存疑虑。因此，很有必要对因果网络在研究基因型与表型关系 上的价值进行一番讨论。 大部分人在进行生物学试验的时候都非常倾向于这样一种有关因果关系的日常理论，即一个因素影响另一 个因素。而据此得出的结论又通常来自于假设和统计学计算。哪怕在进行单基因敲除这类简单的实验时， 也会假定归纳推理法会得出正确的结论——基因型是固定的，它们会引起相应的表型，所有的变量都在试 验掌控之中，比如使用野生型对照、单盲 （观察者不了解情况blinding observers ）检测以及随机重复试验 等等。研究人员的这种信心来自于统计学检测，比如t检验中的P值等。他们相信通过统计学检测能发现野 生型和突变型之间的差别，但实际上统计学检测本身就是基于一系列假设上的。 在推测概率因果网络 （pro ba bilist ic ca usa l netw o rk ）时，使用的假设就更多了，但使用的概念框架 （conceptual framework ）都是一样的。在一次研究结束之际，会对因果关系得出一个结论，该结论是符 合研究者设定的假设和统计学检测手段的。对于遗传学试验来说，大部分人使用的都是单基因干扰试验， 而他们进行该试验的目的只是为后续试验找出候选基因。 3535 生命奥秘 因果网络是否存在是生物系 “快乐时光 （happy hour ）”里的热门话题。现在更需要回答的问题是，在 预测模型的因果网络中究竟哪个部分更重要，各种分子、相互作用、动力学，还是它们都重要或者还有更 重要的？一个分子或一个生理过程可能是生物所必需的，但如果它们不发生变化就不会是我们需要的 “原 因”。从这个意义上说，遗传学中的因果网络实际上和遗传学家对遗传率 （heritability ，也称遗传力。它不 表示一个性状是否会遗传，而只表示能够用遗传学变异来解释的该性状变异的比例）的定义是一样的。因 此，从遗传学上分离的群落推导出来的因果网络取决于在该群落中有的遗传变异情况以及该变异在群落中 的分布情况。在该框架下，使用因果网络就可以预测出相应的结果。 传统的反向工程方法是先敲掉一个基因，随后观察它对系统造成的影响，或者同时随机敲 掉很多基因，然后观察影响。自从R. A . Fish