趋化因子及其受体在系统性红斑狼疮发病中探究新进展.docVIP

趋化因子及其受体在系统性红斑狼疮发病中探究新进展 　【关键词】 趋化因子 系统性红斑狼疮 趋化因子（chemokine）是一类一级结构相似，主要对白细胞具有化学趋化作用等多种生物学效应的小分子蛋白，在机体的防御和炎症反应等方面起着重要的调节作用。近年来，随着生物信息学和基础信息的发展，人们发现了许多新的趋化因子及其受体，特别是趋化因子受体被发现充当HIV感染的协同受体后［1］ ，趋化因子领域已经引起人们的广泛关注。到目前为止，已发现约50种人趋化因子［2］，其有如下生物学活性: （1）对各种细胞的趋化活性；（2）激活免疫活性细胞并参与炎症的免疫调节；（3）抗细菌和抵御变应原等功能；（4）造血细胞调控；（5）参与细胞生长、代谢和凋亡；（6）参与血管的修复和再生；（7）在肿瘤免疫及其转移中发挥重要作用［3］本文着重对趋化因子及其受体在系统性红斑狼疮（SLE）发生发展中的作用进行综述。 系统性红斑狼疮（SLE）是一种以自身抗体产生和免疫复合物形成为特点的自身免疫性疾病，自身抗体和免疫复合物（immune complexes,ICs）的沉积可引起多器官的炎症和损伤，组织损伤和功能失调主要通过免疫复合物的沉积和多种活性介质的直接作用而产生。涉及多种炎性介质和细胞间复杂的相互作用。其中趋化因子对特异白细胞的趋化和功能活化是启动与自身免疫反应有关的病变的关键步骤之一。 1 趋化因子及其受体的结构和功能 1.1 趋化因子 自身免疫病的发生和慢性过程的维持依赖很多不同的机制，对外来抗原的正常免疫反应及宿主的自身免疫反应的病变基础是对白细胞的诱导募集和功能活化。这种诱导特定的白细胞的迁移和活化，参与炎症反应的一类细胞因子即趋化因子。同其他细胞因子的区别是趋化因子是细胞因子家庭中惟一的能与G蛋白耦联受体超家族结合的成员。 目前，随着分子生物学技术的发展和大规模人基因组测序和EST（express sequence tag,EST）数据库的建立［4］，趋化因子的结构和功能及基因定位都已确定。它们都具有重要的结构特征,氨基酸的同源性为20％～70%,是一类非常丰富的系统。所有趋化因子具有相似的一级结构，一般在N末端都含有4个保守的半胱氨酸残基，此区域是受体活动的重要区域。N末端修饰的趋化因子影响趋化因子受体的活性。据N末端半胱氨酸残基的相对位置，分为4个家庭。其中两个与SLE有关的趋化因子家族包括CC类趋化因子和CXC类趋化因子。（1）CC类趋化因子（β趋化因子），N末端2个Cys之间无任何氨基酸。CC趋化因子主要作用于单核巨噬细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞及NK细胞，诱导它们的迁移和功能活化。目前的研究表明，CC类趋化因子与多种炎性疾病，如慢性炎症、自身免疫性疾病、HIV感染等相关联。（2）CXC类趋化因子（α趋化因子），N末端Cys中的第一个与第二个之间含有任意一个氨基酸。此类趋化因子主要对中性粒细胞具有强大的趋化和功能活化作用，也作用于淋巴细胞。另外的趋化因子家族还包括只有2个Cys残基的C类趋化因子和CX3C类趋化因子、病毒基因编码的趋化因子等。如RANTES可以和CCR1 CCR3 CCR5结合［5］。 1.2 趋化因子受体 趋化因子介导白细胞的迁移是通过与靶细胞上各自的受体的有规律的相互作用完成的。不同的白细胞对趋化因子的反应不同取决于这些细胞表面趋化因子受体的表达。目前已明确有20多种趋化因子受体。他们属七次跨膜转运G蛋白耦联受体超家族，主要表达于骨髓来源的各白细胞亚群，同时也表达于上皮细胞、血管内皮细胞、神经细胞等类型的细胞上。主要包括CC类趋化因子受体和CXC类趋化因子受体。一种趋化因子受体可以与几种趋化因子结合，一种趋化因子也可以和不同的趋化因子受体结合。这表明趋化因子除趋化白细胞外，还具有很多其他生物学活性。例如细胞表面特定的受体的表达影响着这些细胞对人类免疫缺陷病毒HIV-1感染的易感性和迁移方式。有些受体如CCR2、CCR3、CCR5、CXCR4，尤其CCR5是HIV1感染人体不可缺少的主要协同受体。而CC趋化因子RANTES、MIP-1α和MIP-1β可以阻断CD4+细胞介导的HIV-1的感染。进一步的深入研究，趋化因子受体有可能成为某些白细胞亚群的表面标志物和某些疾病治疗的靶点。 2 趋化因子及其受体在疾病中的表达 2.1 趋化因子 各种自身免疫性炎性疾病通常是最初的对特定自身抗原的强免疫反应。组织损伤的病变基础是趋化因子介导的白细胞的诱出和功能活化。几乎任何改变细胞稳定的因素的刺激，如前炎性细胞因子IL-1和TNF-α、IFN-γ、细菌产物脂多糖、病毒感染等都能诱导趋化因子的分泌，然后趋化因子募集特定的白细胞达到炎症区域，执行各自的功能，这种作用在防御微生物感染和创伤修复等是非常有用的。然而，