基因组分型技术发展和应用.PDFVIP

中国科学 C 辑 :生命科学 2008 年 第 38 卷 第 10 期 : 900 ~ 906 SCIENCE IN CHINA PRESS 基因组分型技术的发展和应用 施锦绣, 王莹, 黄薇* 国家人类基因组南方研究中心, 上海市-科技部共建疾病与健康基因组学重点实验室, 上海 201203 * 联系人, E-mail: huangwei@ 收稿日期: 2008-10-03; 接受日期: 2008-10-08 国家杰出青年基金(批准号:和上海市青年科技启明星计划(批准号: 08QA14053)资助项目 摘要 伴随着人类基因组计划、人类单倍型图谱和人类拷贝数变异图谱的完成, 基 关键词 因分型技术获得了长足的发展, 同时促进了对复杂性状疾病的研究. 本文结合国家 单核苷酸多态性 人类基因组南方研究中心的发展和研究项目, 介绍了目前国际上广泛应用的几种基 拷贝数变异 因分型技术, 及国内外复杂性状疾病遗传研究的突破和进展. 复杂性状疾病 从古至今, 人类一直在探索疾病的相关知识. 与此同时, 基因分型的方法也在不断发展. 从繁 1986 年, 人类基因组的第一个完整的限制性片段长 琐低通量的单链构象多态性(single strand conforma- 度 多 态 (restriction fragment length polymorphism, tion polymorphism, SSCP)[9], 变性梯度凝胶电泳 RFLP) 图谱绘制完成, 这是人类的第一张分子遗传图 (denaturing gradient gel electrophoresis, DGGE)[10], 到 谱, 标志着人类疾病发生机制的遗传学研究进入了 自动化高通量的生物芯片技术, 使得我们发现和鉴 一个新的阶段[1]. 而后, 微卫星位点(short tandem 别DNA序列上多态位点的工作变得快速而准确. 不 repeat , STR)代替了RFLP[2]. 此时, 基于家系连锁分 同遗传标记中, 适合高通量、自动化分型的多态主要 析的疾病遗传学机制研究占据了统治地位. 1996 年, 是SNP和CNV, 因而近年来迅猛发展的基因分型技术 Risch和Merikangas指出, 通过对一般人群进行病例- 主要是基于SNP检测的分析技术. 对照研究, 即关联分析, 对捕获变异基因具有更高的 国家人类基因组南方研究中心(简称南方中心) 效力[3], 因而提出了构建人类基因所有变异图谱的全 成立之时, 正是人类基因组计划STR遗传图谱绘制完 球计划, 人类单倍型图谱计划得以启动. 随着人类单 成并开始被世人所认识的重要时期. 利用微卫星的 倍型图谱的完成[4,5], 单核苷酸多态性(single nucleo- 全基因组分型技术, 南方中心遗传学研究部联合国 tide polymorphism, SNP), 即单个核苷酸的变异所引 内各临床学科, 广泛开展了中国人群疾病易感基因 起的DNA序列多态性, 因其数量众多和易检测性, 成 的全基因组定位研究, 在鼻咽癌[11] 、肝癌、高血压、 为新的主要的遗传标记. 目前, 公共数据库内已有超 糖尿病、自身免疫性疾病、皮肤病等复杂性状疾病的 [6] [7] 过九百万的SNP . 人类拷贝数变异图谱的完成 , 遗传易感性研究中取得了令人鼓舞的成果. 与此同 标志着拷贝数变异(copy number variation, CNV)正在 时, 南方中心遗传学研究部还积极参与