人巨细胞病毒耐药性探究进展.doc

人巨细胞病毒耐药性探究进展 　 【关键词】 人巨细胞病毒 　　人巨细胞病毒(CMV)是导致免疫缺陷患者发病和死亡的一种重要的病毒；该病毒感染能引起肺部、胃肠道感染、视网膜炎等疾病，并可能与移植受者发生的急、慢性排斥反应有关：通过产生一系列细胞因子、化学因子和生长因子共同作用于移植物，导致移植物功能丧失。当前能治疗该病毒的药物很少，主要有核苷拟似物更昔洛韦、核苷酸拟似物西多福韦和焦磷酸盐拟似物膦甲酸钠［1］。目前对CMV感染的治疗方案［2］：(1)标准治疗：当CMV感染活动并出现相应的症状和体征时进行治疗；(2)预防性治疗：在发现CMV感染之前即给予预防性治疗措施；(3)先占性治疗：定期监测CMV活动性感染，并在症状发生之前给予治疗；(4)延期治疗：在早期进行重点监测，发现活动性CMV感染后延长其治疗时间，并减少免疫抑制剂。自从1986年分离到第一例耐更昔洛韦的CMV病毒株后，随着抗病毒药物的使用增加、较低的药物浓度以及患者体内高病毒负荷状况，耐药病毒株的数量也逐渐增多。CMV耐药性的出现是患者疾病进展和治疗失败的一个重要因素，因此这一问题受到了临床广泛的关注。 　　1 流行病学 目前CMV耐药株的报道针对获得性免疫功能丧失综合征(AIDS)患者的较多，但由于高活性的抗逆转录病毒治疗(HAART)能有效地诱导CD4+ T细胞数量增加，而使CMV感染降低，其结果是在人体免疫缺陷病毒-1(HIV-1)型病毒感染的患者中，CMV耐药株有所下降［3］，在移植受者中进行CMV耐药株的估计比较困难。Seattle报道：1996～1997年的240例患者，其中有108例肝脏移植、101例肾移植、31例胰肾联合移植，所有患者均接受更昔洛韦预防治疗，在5例患者中出现CMV耐药株。Cleveland报道：1990～2001年的228例肺移植、790例心脏移植、495例肝脏移植和832例肾移植，其耐药性的发生率为11/2345。Chicago的研究：1994～2001年的99例肺移植、38例心脏移植、18例肝移植和45例肾移植，这些患者均接受更昔洛韦预防治疗，19例出现耐药株［4］。Pavia的研究［5］：包括721例心脏移植、210例肺移植患者，1985～1990年，患者只是在出现CMV相关的临床症状后才进行治疗，1990年后，所有患者均预先进行检测，并进行先占性治疗，结果只有1例出现CMV耐药株。这些资料表明，实体器官移植中，CMV耐药性变化很大，从0.1%～2.0%至10%不等(见表1)；先占性治疗可能会降低耐药性的产生。kruger等［6］研究发现，耐药CMV感染在肺移植患者中占5.2%，他们认为这个数值可能由于预后性研究而有所低估。2004年有人报道耐药性CMV感染占肺移植患者的10％［7］。新型免疫抑制的应用能更好地控制移植器官的排斥反应，但同时也增加了CMV再激活的机会，而可能使实体器官移植中CMV耐药株的数量增多。表1 近年大型队列研究中CMV耐药株的发生率(略)注：D/R：供者/受者关系。 　　2 相关的临床、病毒学特点 在前高活性抗逆转录病毒时代，CMV是AIDS患者中的主要机会性病原体。CMV感染最常见于血液中CD4+ T细胞数量低于100/mm3时，其发病率、病死率均增加；外周血中CMV的出现是播散性CMV感染的标志［8］，其临床症状的严重程度与血液中CMV病毒的负荷量有相关性。当时一般是在出现CMV相关症状后才开始应用药物进行治疗，只能在一段有限的时间内抑制CMV水平，在未经治疗的情况下，一定会出现CMV感染的发生，当时经常在抗CMV治疗数周或数月后出现耐药株。在实质器官移植的研究中，应用了预防性治疗和先占性治疗方案，有超过94%的耐药株出现在D+/R-(供者CMV血清学阳性/受者阴性)的器官移植中，而且，肺和胰腺移植的受者出现耐药株变异的可能性较大。目前普遍认为，CMV耐药的危险因素有接受CMV血清阳性供者的器官(D+/R-)、长期口服更昔洛韦(>3个月)、高病毒含量 (>106拷贝/L)、高效免疫抑制剂应用等［９］。CMV耐药多发生在D+/R-的患者中。有研究表明，肺移植1年后，D+/R-的患者(27％)比单纯D-/R+(3％)患者出现CMV耐药更为普遍［7］。对于D+/R-的患者，移植后12个月出现耐药的概率：肝移植为0，肾移植为1％，肾/胰腺移植为21％，而肺移植为40％。所以，对于D+/R-患者应该进行有效的预防性或先占性治疗，即使对血液中CMV病毒负荷较轻的患者，也应该将病毒清除，以防止耐药病毒株的出现。临床上发现肺移植患者更易出现CMV感染或疾病，而且机体的高病毒含量似乎更易使更昔洛韦治疗中出现耐药的CMV，故推测肺移植患者耐药性高发的原因与其高水平的病毒含量有关；同时还发现在肺移植患者中，耐药