消旋正丁基苯酞脑内光学活性代谢产物Ⅰ的全合成的分析研究.pdfVIP

THESISOFMASTERDEGREE Chinese—A—cade—my 摘要 消旋正丁基苯酞具有增加大脑f动脉阻断 后局部脑血流量，缩小腑梗塞面积，改善脑能量代谢，减轻腑水 肿，保护和修复缺血区脑神经细胞的腑保护作用，是我所研制开 ／一、 发的～类新型抗脑卒中新药。 ．，____●E≈_■■o●_o一 对正丁基苯酞的药代动力学研究发现，在大鼠脑内存在其主 称3-(3’一羟基丁基)苯酞，推测该化合物可能是与脑保护作用有关 的活性代谢物。为Tx,1其药理活性作深入研究，设计以乙酰乙酸 乙酯和邻甲基苯甲酸为原料，经化学拆分和酶拆分完成j匕学活性 的代谢物I的全合成路线。对关键中间体3-(3，．氧代r基)苯酞的 合成方法及其拆分路线作了探讨。 论文中共涉及21个化合物及中间体的合成，其”1，5个为新 化合物。 THESlS 0FMASTERDEGREE UnionMedical Sciences，Peking College ．C．hineseAca．—de—myofM——ed—ical 一3一正丁基苯酞及其代谢产物的药理活性研究 的苯酞类化台物。杨峻“1教授等“’也从天然食用植物芹菜种籽油中提取分 离得到有效成分芹菜甲素，其具有芹菜香气，化学名为(s)．(一)一3．诈J基异苯 体。1980年杨靖华教授等”’采用化学合成方法得到消旋体dl—ir—r’綦苯陬， )-NBP和(R)-(+)-NBP。NBP的化学结构如下(图1)： O O (S)一NBP (R)一NBP 图1 经过药理实验研究证明“’(S)一(。)正丁基苯酞和消旋jF丁基苯酞均具有厂 谱抗惊厥活性，且消旋体的抗惊厥活性稍强于天然的矗旋异构体。掘此=}f}；测 非天然的右旋异构体可能具有更强的抗惊活性，或者也可能是药代动力学的 因素影响：即右旋体的存在改善了左旋体的吸收性和生物利用度；或右旋体 的存在抑制了左旋体的生物降解速度，延氏了作用时问等。我所冯办璞教授 等“’研究发现，消旋正丁基苯酞能够改善脑能量代谢，增加缺』『【f区脯m流 量，改善脑供血，缩小脑梗塞面积，保护和修复缺血区脑神经细胞，是一种 批准进行I期和II期临床试验，效果良好。 THESISOFMASTERDEGREE Chinese UnionMedical Academy吧，MedicalSciences，Peking College ／。矿 ，菇。 3 图2 行了分离与鉴定。证明NBP在给药后的大鼠尿样中主要以B一羟基化衍生物 的代谢途径(图2)。 王春华等。’在对消旋正丁。基苯酞的药代动力学研究中发现了NBP的两 个主要体外代谢产物，它们的化学结构根据波谱数据(uv，1H，NMR， 个主要的代谢产物。在尿中两者含量相当，但尤为引人注意的是在靶器官脯 组织中发现代谢产物却只有v一羟基化衍生物(1)，而没有C一3一羟綦化衍生 一4． THESISOFMASrERDeG