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血色病的欧美诊断治疗规范 李　丽, 贾继东, 王宝恩 首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心 血色病概述 血色病( hemochromatosis)是北欧白人中最常见的遗传性疾病,其人群中的发病率可达1 /200人。基本发病机制为组织器官内铁过度沉积导致细胞病变,通常累及肝脏、胰腺及心脏从而表现为肝硬化、肝癌、糖尿病及心脏病等严重并发症。为规范血色病的诊断和治疗,1999年欧洲肝病协会(EASL)在循证医学基础上形成血色病国际共识意见[ 1 ] ; 2001年,美国肝病协会(AASLD)公布了血色病诊断和治疗指南[ 2 ] ; 2005年,美国医师协会公布血色病筛查指南[ 3 ] 。在我国,血色病属于少见病,为提高对血色病的诊疗水平,本文根据上述共识及指南,对欧美血色病的诊疗规范作一介绍。 血色病的概念 广义的血色病( hemochromatosis, HC)是指铁过量沉积于肝脏、胰腺、心脏及其他实质器官,并对这些器官的结构和功能造成损害的疾病状态。遗传性血色病( hereditary hemochromatosis, HH) ,也称原发性血色病,是由于先天性铁代谢异常造成上述结果的遗传性疾病。继发性血色病是由于其他疾病或治疗措施所导致体内铁过度沉积。 血色病的分类 1、遗传性血色病　 ①血色病基因( haemochromato2 sis gene, HFE gene) 相关: C282Y纯合子型、C282Y/H63D杂合子型、其他类型基因变异; ②非HFE相关:成人型、幼年型; ③常染色体显性遗传性血色病:仅有所罗门群岛报道的一个家系。 血色病的分类 2、继发性血色病　 ①继发于无效造血的贫血(如地中海贫血,铁粒幼细胞性贫血) ;②溶血性贫血； ③反复输血(如再生障碍性贫血的治疗) ; ④慢性肝病; ⑤摄入铁过多; ⑥代谢不良铁过量综合征; ⑦血铜蓝蛋白缺乏症; ⑧ 先天性转铁蛋白缺乏症; ⑨新生儿铁超负荷。 HH的遗传基础 1996年发现的HFE基因位于第6号染色体的短臂，编码由343个氨基酸残基组成的HFE蛋白,HFE蛋白主要分布于人体消化道上皮细胞,在十二指肠隐窝细胞中分布最多，通过与转铁蛋白受体( transferrin receptor ,TfR)结合形成复合物抑制细胞对含铁转运蛋白摄取,因而在控制小肠铁吸收的过程中起关键作用。 HH的遗传基础 HFE基因缺陷主要表现为G向A 的错义突变(C282Y) ,导致HFE蛋白产物第282个氨基酸位点胱氨酸被酪氨酸取代, HFE 蛋白双硫键发生断裂,影响其与TfR的结合,对铁吸收的反馈抑制作用消失,引起肠道铁的过度吸收。另一基因突变(H63D)表现为蛋白产物第63个氨基酸位点组氨酸被天冬氨酸取代,其突变意义尚不明确。 HH的遗传基础 第6号染色体两个等位基因均出现C282Y变异为纯合子状态(C282Y/C282Y) ,一条染色单体发生C282Y变异, 另一条为H63D 变异为杂合子状态(C282Y/H63D ) , HH 患者中90% 以上被发现为C282Y/C282Y纯合子, C282Y/H63D 杂合子约占3%～5%。 HH的遗传基础 C282Y/C282Y对于表型HH的出现阳性预测值准确性很高, 60%以上的C282Y/C282Y个体可出现铁超负荷。影响HFE基因外显率的非基因因素包括:生理和病理性失血、饮食中铁的摄入、饮酒。尽管绝大多数有HH 家族史的北欧白人与HFE基因变异有关,而在其他人群中,非HFE基因可能起重要作用。 血色病的流行病学 EASL援引一项流行病资料显示,全世界18～70岁人口中HH的发病率为( 1. 5～3) /1 000人,男∶女为2. 2∶1,女性发病年龄较晚,病情较轻,可能与月经及妊娠反复失血有关。最近一项血色病及铁过量筛查研究结果表明, HFE变异频率因种族及地区不同而异, C282Y及H63D基因型在白人中最为常见; C282Y基因型以亚洲人最低;黑人H63D基因型发生最低,而野生型HFE基因最高;西班牙人发生HFE变异的地区差异最大[ 4 ] 。 血色病的分期 AASLD将HH的临床进展分3个阶段: ①无临床意义的铁沉积(0～20岁,实质铁贮积在0～5 g ) ; ②无症状性铁过量(约为20～40 岁,实质铁贮积在10～20 g ) ; ③器官损害(通常40岁以后,实质铁贮积20 g以上) 。 　血色病的临床特点 各系统表现及出现频率: ① 一般症状: 虚弱(60% ) ; ②关节症状:关节痛/关节炎(30% ～40% ) ;③肝脏表现: 肝肿大/肝硬化( 13% ～60% ) ; HCC,5%; ④内分泌功能异常:糖