老年糖尿病的药物研究进展.ppt

南通大学药理教研室 徐济良 第一节 概述 一、老年糖尿病的发病现状 二、老年糖尿病的特征 三、降血糖药的治疗策略 一、老年糖尿病的发病现状 老年DM是指年龄在60岁以上的糖尿病患者，其中一部分病人是在60岁以后发病的，另一部分是在60岁以前发病、以后进入该年龄组的患者。 在美国，1997年65岁以上的老年人中，糖尿病发病率为18.4%，值得注意的是，在老年人群中还有许多人血糖水平未达到糖尿病诊断标准，但血糖水平已显著超过正常人，这就是糖耐量减低（impaired glucose tolerance,IGT），在美国这部分人加上糖尿病患者几乎占美国老年人的40% 。 二、老年糖尿病的特征 老年T2DM的治疗目的是血糖水平得到最佳控制、避免低血糖的危险发生、防止高血糖未能控制而产生的急性并发症和阻止或延缓糖尿病慢性并发症的进程。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）发现，对T2DM用磺酰脲类、甲福明或胰岛素（insulin,Ins）强化血糖控制，能使与DM有关的并发症减少12%，特别是眼、肾和神经微血管并发症减少25%，大血管的并发症也趋于减少；然而用磺酰脲类或Ins强化血糖控制，低血糖的风险较常规治疗高。 老年DM特点: 老年DM患病率高，临床表现不典型，缺乏明显三多一少症状，常以某些糖尿病并发症来就诊。 老年DM患者并发症多，如急性并发症中的酮症酸中毒和高渗性非酮症性昏迷以及慢性并发症中的心、脑血管病等，病情重、病死率较高。 老年DM患者对治疗的顺应性差，易致低血糖。 治疗时应注意： 在选择降糖药时，应考虑老年DM者随年龄的增长，肾脏与肝脏功能逐步减退，药物的代谢与排泄减慢；其次给老年DM患者使用多种降糖药物，有可能产生药物相互作用，改变药物的代谢动力学，影响药物的作用；老年DM常有一种或多种伴随疾病，如冠心病、高脂血症和高血压等，对这些疾病的治疗可能对血糖控制产生不利影响。 三、降血糖药的治疗策略 T2DM有三类主要的病理生理异常：Ins分泌受损、肝糖产生过度和骨骼肌、肝与脂肪组织产生Ins抵抗。治疗T2DM的口服降糖药主要通过以下几方面发挥作用： 第二节 口服降血糖药 一、磺酰脲类药物（sulphonylureas,SUs） SUs于20世纪50年代中期开始治疗DM，1995年前，是美国唯一用于治疗T2DM的口服降糖药，尽管近年来几类新型口服降糖药相继问世，但SUs仍然是最常用的口服抗DM药。 SUs通过与胰岛β细胞高亲和力的SU受体结合，抑制ATP敏感的钾通道，使β细胞去极化，刺激Ins分泌。SUs通过刺激内源性Ins释放，长期使用可改善血糖控制、减少糖的毒性与肝糖产生以及增加外周组织对Ins的敏感性等发挥降血糖作用。 第一代SUs如甲苯磺丁脲（tolbutamide）、醋磺环己脲(acetohexamide)、妥拉磺脲(tolaxamide)和氯磺丙脲(chlorpropramide)等因不良反应多目前在美国已基本不用，较常用第二代SUs药物有格列本脲（glyburide,）、格列吡嗪（glipizide）、格列波脲（glibornuride）和格列喹酮（Gliquidone） 对老年DM患者，SUs开始用低剂量，以后逐步增加剂量，直至FBG水平＜7.8mmol/L、HbA1c＜7～8%。第二代SUs降糖效价较第一代SUs强，因而使用小剂量；此外它们有较长的作用持续期，每天仅需给药1～2次 ；第二代SUs主要在肝脏代谢失活，肾功能轻度受损的患者可考虑使用 SU类最常见的不良反应是低血糖，老年DM者、肾功能不良和SU长效制剂易致低血糖反应。 最近德国大样本前瞻性研究发现格列美脲严重低血糖的发生率远低于格列本脲，另有研究发现格列美脲能选择性地作用于胰岛β细胞的钾泵上，从而使非胰腺作用降至最小；鉴于格列美脲具有选择性、效能高、用量少、给药方便和低血糖风险小等特点，对老年T2DM患者较有益。SUs治疗的头5年疗效最好，以后将近50%的SUs使用者会产生继发性失效（secodary failure），其中以体重偏高者易于发生 。 二、双胍类药物（biguanides,BGs） 甲福明已成为治疗肥胖的T2DM患者的一线药物。甲福明降血糖和血脂的作用机理尚未阐明，其能作用于肝细胞线粒体、抑制肝糖的产生，增加骨骼肌和脂肪细胞内Ins调节血糖利用，最近发现甲福明能增强一磷酸腺苷活化的蛋白激酶α2的活性，从而加快血糖的处置和增加肌糖元的浓度，引起血糖下降。甲福明使肝糖产生减少主要是能减少肝糖元异生而不是减少糖元分解，这与甲福明具有抗脂肪分解作用、导致血浆游离脂肪酸浓度下降、使糖元异生的原料减少有关。 甲福明